作为全球血液学领域的「学术风向标」之一，美国血液学会（ASH）始终引领着血液病研究与诊疗的前沿方向，其每年一度的学术年会更是汇聚了全球顶尖智慧的行业盛会。2025年12月6日至9日，第67届ASH年会将以线上线下结合的形式在佛罗里达州奥兰多启幕，围绕恶性血液病、免疫治疗、基因编辑等前沿方向，呈现全球血液学的最新突破。
近年来，国内学者积极活跃在国际血液学舞台，以持续的科研探索与临床创新发出中国声音。同济大学附属同济医院梁爱斌教授作为通讯作者，同济大学附属同济医院张文君教授、陆道培医疗淋巴瘤骨髓瘤中心柳喜洋教授作为共同第一作者的研究（摘要号：abs25-9994）入选 ASH 口头摘要，证明了 IL-6 敲减型靶向 CD19 CAR-T 在原发性 / 继发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL/SCNSL）中的疗效和安全性。丁香园血液时间特整理了这项重磅研究，与读者一起先睹为快！
英文标题：Safety and efficacy of IL-6 knockdown anti-CD19 CAR-T cells (ssCART-19) in the treatment of primary/secondary central nervous system lymphoma
中文标题：IL-6 敲减型抗 CD19 CAR-T 细胞（ssCART-19）治疗原发 / 继发性中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性
第一作者：张文君 同济大学附属同济医院、柳喜洋 陆道培医疗淋巴瘤骨髓瘤中心
通讯作者：梁爱斌 同济大学附属同济医院
研究背景
尽管目前已有多种靶向 CD19 的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法获批用于治疗复发 / 难治性 B 细胞淋巴瘤，但治疗期间发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险，导致绝大多数临床试验排除了原发或继发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL/SCNSL）患者。因此，这让 PCNSL/SCNSL 患者面临治疗困境，目前缺乏安全有效的 CAR-T 治疗选择。在该研究中，研究人员评估了创新性的 CAR-T 细胞产品 ssCART-19，其通过敲减 IL-6 基因使得 CAR-T 细胞「安全性增强」，从而降低神经毒性风险。该研究是首个在 CNSL 患者中评估的 ssCART-19 安全性与初步疗效的研究。
研究方法
该研究是一项开放标签、多中心、研究者发起的临床试验（IIT，临床试验编号 NCT07093073），也是首个评估 ssCART-19 治疗 CNSL 的研究。患者在淋巴细胞清除化疗后，接受静脉输注的 ssCART-19，剂量范围为 7.7 × 106 至 1.0 × 107 个 CAR-T 细胞 /kg。主要研究终点为安全性与初步疗效。细胞因子释放综合征（CRS）和 ICANS 根据 ASTCT 2019 标准进行分级。疗效结果则依据 Lugano 2014 标准和国际 PCNSL 协作组标准进行评估。次要终点包括药效学和药代动力学评估，以进一步明确该疗法的作用机制及体内代谢情况。
研究结果
2024年8月19日至2025年7月30日，共 14 例 PCNSL/SCNSL 患者接受了 ssCART-19 治疗。患者中位年龄为 61 岁（范围：20-70 岁），女性占 86%（12/14）。组织病理学类型上，弥漫大 B 细胞淋巴瘤占比最高，共 12 例（86%），另有高级别淋巴瘤（HGBL）、伯基特淋巴瘤各（BL）1 例（7%）。
疾病类型上，57%（8/14）的患者为 PCNSL，43%（6/14）为 SCNSL。生发中心 B 细胞型（GCB）和非 -GCB 型各占 50%。64%（9/14）的患者 Ki-67 指数 > 75%。不良预后方面，29%（4/14）为双表达淋巴瘤，7%（1/14）存在 MYC 基因重排，21%（3/14）存在 TP53 突变。
体能状况及既往接受治疗方面，71%（10/14）的患者 ECOG 体能状态评分为 1 分，14%（2/14）为 2 分，14%（2/14）为 3 分。患者既往治疗中位线数为 2 线（范围：1-5 线），29%（4/14）接受过 ≥ 3 线治疗。1 例患者（7%）曾接受自体干细胞移植。所有患者均存在 CNS 累及结外病变，其中 14%（2/14）伴有 ≥ 2 处结外病灶。
在 ssCART-19 制备期间，93%（13/14）的患者接受了桥接治疗，包括放疗（57%，8/14）和化疗（36%，5/14）。入组时，71%（10/14）的患者为复发状态，29%（4/14）为难治状态。
安全性方面，输注 ssCART-19 后，57%（8/14）的患者发生了 CRS，其中 7%（1/14）为 3 级。14%（2/14）的患者发生 ICANS，均为 1 级，未观察到 ≥ 3 级的 ICANS。2 例患者接受了托珠单抗治疗，3 例患者接受了激素治疗。无 CAR-T 治疗相关死亡发生。
疗效方面，最佳总缓解率（BOR）为 93%（13/14），其中 57%（8/14）达到完全缓解（CR），36%（5/14）达到部分缓解（PR）。在 8 例 PCNSL 患者中，BOR 为 100%（8/8），CR 率为 62%（5/8），PR 率为 38%（3/8）。
值得注意的是，一名 27 岁高危难治性右乳伯基特淋巴瘤女性患者，具有双表达、MYC 重排和 TP53 缺失特征。在经历多线化疗、放疗后出现 CNS 复发，接受自体造血干细胞移植三周后，患者脑脊液检查仍提示肿瘤细胞浸润。重要的是，该患者此前在接受贝林妥欧单抗治疗时曾出现危及生命的 4 级 ICANS，表现为突发意识丧失和昏迷。令人振奋的是，在接受 ssCART-19 治疗后，该患者仅出现了 2 级 CRS，且未发生任何 ICANS。这也表明，即使在既往有严重 ICANS 病史的 CNSL 患者中，ssCART-19 也具有可控的安全性。
此外，药效和药代动力学研究结果显示，CAR-T 细胞的中位达峰时间为 10 天（范围：7-14 天），中位峰浓度为 71,300 拷贝数 /μg DNA（范围：1,870-532,000），中位 AUC0-28 为 346,391（范围：18,091-1,750,222）。
研究结论
ssCART-19 在 CNSL 患者中表现出可控的安全性和较高的缓解率，为 PCNSL/SCNSL 患者提供了一种富有前景的新治疗选择。此外，放疗方案也可作为 CNSL 患者的一种有效桥接策略。
总结
本研究作为全球首个评估 IL-6 敲减型 CAR-T 细胞（ssCART-19）治疗 CNSL 的临床试验，取得了令人振奋的突破性成果。ssCART-19 凭借其创新的「安全性增强」设计，在包括既往有严重 ICANS 病史的患者中，表现出可控的安全性，特别是极低的神经毒性发生率，从而攻克了传统 CAR-T 疗法在此类患者中的应用禁忌。同时，其在难治 / 复发性 PCNSL/SCNSL 患者中展现出的高缓解率，为这一预后极差、治疗选择匮乏的患者群体带来了新的治疗选择。该研究不仅标志着中国在 CAR-T 细胞疗法创新研发领域已走在世界前沿，也为全球范围内 CNSL 的精准治疗开辟了全新的方向。
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