造血干细胞移植是一个系统工程，每一个阶段都要谨慎、精准、讲科学，特别是移植后，各种抗感染、预防和治疗各种并发症等都是血液病患者要面临的考验。移植物抗宿主病（GVHD）就是移植后三大并发症之一，移植后的患者也常常要经过预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）的阶段。为了帮助病友及家属更深入地了解移植与排异相关知识，陆道培医院造血干细胞移植科刘德琰主任进行了线上科普讲座，受到了病友及家属朋友们的积极参与。我们将相关内容整理成文，供大家了解学习。
01．GVHD（移植物抗宿主病）在移植中的定义
GVHD，即移植物抗宿主病，是由于异基因供者细胞对受者组织发生免疫反应所导致的一系列临床综合征。其效应细胞主要是供者来源的异源反应性T细胞，这些细胞在识别受者组织HLA抗原后会被激活，释放大量细胞因子，并激活B细胞、NK细胞和Treg细胞等其他免疫细胞，从而引发免疫网络紊乱，攻击受者的组织器官。
02．排异有哪些分类
排异主要分为急性移植物抗宿主病（aCVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）两大类。其中经典急性排异发生在100天内，主要累及皮肤、肠道和肝脏，而超过100天则为晚发急性排异，它可以是新发，也可以是经典急性排异的延续或前期排异再激活。而慢性排异则根据受累程度分为局限性和广泛性，以及重叠型（同时存在急性和慢性排异的表现）。目前主要以临床表现和器官受累程度诊断，而不仅依据发生时间界定急慢性排异。
03．急性移植物抗宿主病的发生率
急性排异的发生率各中心报道不一，但总体发生率在中度、重（2-4级）度情况下约为13% ~47%，重度（3-4级）发生率在10%上下。在不同供者来源、配型相合度上发生率都不同。
04．急性排异的危险因素
急性排异的危险因素包括配型不合、移植物类型、预处理方案强度、疾病进展期、年龄、性别、预防排异的方案体系、病毒感染（如巨细胞病毒和EB病毒）、肠道微环境等。此外，某些特定基因多态性也可能增加急性排异的风险。
05．急性排异的分级标准如何变化，以及如何应用
急性排异早期采用西雅图标准进行分级（1-4级），但现在国际上通用的是magic分级方案，该方案能更好地覆盖病人的临床表现。而急性排异的评估和治疗反应需要实时进行动态评估，因为病情可能在短时间内迅速变化，如几个小时从1度发展为3度，甚至出现小肠出血等严重情况。
06．急性排异的表现
急性排异在皮肤常见表现为皮肤鲜红充血性丘疹、斑疹，严重时可成片，出现红皮病样剥脱性皮炎；肠道方面，像上消化道可能表现厌食、消瘦症状较轻，下消化道急性排异则出现水样腹泻、腹痛甚至便血和肠梗阻，肠镜会看到不同程度的粘膜损害比如龟裂或橘皮样改变、粘膜水肿、脱落出血等；肝脏排异主要表现为胆红素淤积和胆汁酸淤积导致胆红素血症（黄疸），伴或不伴肝脏酶系升高，还有仅转氨酶升高为主的肝炎样GVHD。除了以上三大急性排异靶器官，临床上还会观察到疑似免疫原因导致的发热、肺或中枢损伤的现象，有待进一步研究。
07．下消化道损伤为何难以控制，有哪些原因
下消化道损伤通常很弥漫且渗出严重，与上消化道相比，其损伤程度更重。此外，缺乏特效止血药物，止血性药物对下消化道出血的止血率远低于上消化道，并且由于患者可能合并休克等状况，无法加大剂量使用垂体等药物，因此治疗较为棘手。
08．半相合与同胞全合移植的结局如何
随着移植体系完善和排异诊疗经验累积，半相合与全合移植在中重度急性GVHD和慢性GVHD的发生率上没有显著区别，且无病生存和生存率上也没有明显差异。
09．非血缘移植，排异风险如何通过优化手段克服
非血缘供者移植中，aGVHD发生率随HLA不相合位点数量增加而增高，每增加一个位点不合往往会增加大约 10% 的生存风险，因此在非血缘供者中优先选择10/10匹配度高的供者，就目前非血缘供者和半相合效果上没太大差异。
10．半相合移植中，配型位点数多或少是否会影响急性排异的发生
在半相合移植中，配型位点数多一个或少一个并不会影响急性排异的发生，比如和同胞、父母、子女间 6/10或7/10，除了文献报告中的一些特殊点位外，一般情况下不会影响急性排异的发生率。
11．HLA 不容许错配和移植关系
根据国外某项回顾性研究结论，HLA-DP、DQ、DRB的低分辨不合在非血缘体系中可能带来较高的危险度，避免使用。但结论可能在亲缘半相合中并不成立，因研究人群和体系的不同而有所差异，故在选择供受者时应考虑多种因素。
12．性别与年龄和排异关系
现在还没有决定性答案和标准，哪个一定优于哪个，如果有年轻男性供者那更好，因为女性尤其多次妊娠史的供者有更高排异风险。当患者或供者是老年也会增加排异风险，再就是母亲或非遗传性父体抗原（NIPA）不相合同胞供者也会增加。
13．骨髓与外周血作为移植供体，其排异风险有何差异
在过去的纯骨髓时代，相较于骨髓，单纯外周血的急性排异并没太大差异，而慢性GVHD的发生率则相对较高。然而随着研究的发展，现在更多前瞻性的研究表明单纯外周血与骨髓+外周血在骨髓移植方案下没有明显区别。
14．在移植排异预防方案中，有哪些关键手段可以有效降低急性排异的发生
排异预防方案的关键在于预防措施本身，例如使用环孢素、短疗程甲氨蝶呤，并可能加用骁悉或小剂量ATG等药物，这些都能有效降低急性排异和慢性GVHD的发生。同时，在母系或旁系供者移植中加入低剂量的环磷酰胺也有助于预防排异。
15．肠道微环境在移植中的重要性以及如何保护肠道菌群
肠道菌群总量和多样性的减少与移植后的肠道并发症密切相关，维持肠道正常功能和菌群平衡对于降低排异至关重要。尽管实现粪菌移植面临技术挑战，但在移植前后尽可能恢复和激活患者的肠道菌群是预防排异的有效措施之一。
16．慢性GVHD的特点及影响因素
慢性GVHD主要发生在免疫重建过程中，其发生率大约在60%，危险因素包括早期发生急性GVHD、年龄、移植时间等因素。慢性GVHD虽然症状不如急性GVHD凶猛，但持续时间长，影响器官广泛，需要进行临床表现评估和评分来判断风险程度。
17．慢性GVHD的诊断标准和涉及的器官
慢性GVHD的诊断主要依据临床表现，累积器官包括皮肤、消化道、肝脏、口腔、眼睛、肌肉、筋膜、关节、生殖系统、肾脏、心包等多个器官。肝脏是受影响最严重的器官之一，其次是关节和筋膜等。
18．急性排异与慢性排异之间的关系
急性排异和慢性排异是GVHD的不同阶段，两者的影响深远且对各个器官都有影响。在诊断过程中，医生会依据一系列标准区分急性与慢性排异，如诊断性的症状和区分性症状。同时，在治疗过程中，也需要综合考虑患者的具体情况，包括免疫抑制剂的使用、药物浓度监测以及针对不同器官受累的治疗策略。
19．慢性GVHD患者在诊断前可能出现的早期临床表现
慢性GVHD患者在诊断前可能会出现多种早期临床症状，如皮肤感觉异常、肌肉酸痛、关节酸痛、低烧、乏力，以及味觉改变等。此外，肝功能异常、淋巴或嗜酸细胞增高也是慢性GVHD的早期表现之一。医生需要对这些症状进行筛查和随访，当出现进展或其他诊断性或区分性征象时，尤其是肺功能改变时，应特别关注，因为它们可能是慢性GVHD早期的重要表现。
20．在慢性GVHD的诊断中，如何区分诊断性和区分性表现
在慢性GVHD的诊断中，诊断性表现指的是皮肤、指甲等部位的改变，如色素沉着、扁平苔藓、硬皮病、口腔苔藓样白斑、张口受限、生殖系统女性阴道萎缩、干涩、会阴部皲裂、消化道狭窄以及筋膜关节等变化，这些在慢性GVHD中是典型且常出现的症状。而区分性表现则是指某些症状仅在慢性排异时存在，不会出现在急性排异阶段，例如色素脱色斑、指甲软化脱落、变薄以及BO（闭塞性细支气管炎）等，这些症状对于区分急性与慢性GVHD具有重要意义。
21．如何通过评分系统对慢性GVHD进行精准分层分度
对于慢性GVHD的分层分度，通常会根据患者涉及的器官数量进行评分，轻度为1~2个器官最多1分，中度为3个及以上器官1分，或至少有一个器官2分，或肺部1分，重度则至少1个器官3分或肺部2分及以上。其中，肺部排异（BO）是非常重要的评分指标，若存在BO评分达到3分以上，即可判断为重度症状。通过这样的评分系统，医生可以为患者做出精准的病情评估和分层，进而指导治疗方案。
22．如何预防aGVHD的发生
预防的方法包括但不限于采用环孢素联合短程甲氨蝶呤进行移植后的免疫抑制治疗，并根据患者病情调整用药剂量和种类。再就是基于GIAC方案，G-CSF动员的干细胞能下调免疫作用，加强免疫抑制提前进入免疫受抑状态，再加上ATG和混合移植物，陆院士后续还加上了第三方细胞。对于高危患者，可以考虑使用ATG等药物以降低GVHD的风险。另外，在同胞全合移植中，通过使用ATG和其他免疫抑制剂可以有效降低GVHD的发生率。在移植过程中，剂量的选择会因人而异，需结合患者的个体差异、药物相互作用等因素综合判断。
23．阿巴西普在临床试验中是否显示出作为预防用药的优势
阿巴西普是CD28-CD80/86共刺激阻断剂，排异T细胞激活有不同途径，其中就有CD28-CD80/86，在针对CIBMTR国际登记组织项目中，表现出它对于预防重度排异反应的优势，其3至4度和GVHD发生率明显下降，包括2至4度GVHD的发生率也有所降低。相比其他药物如ATG，阿巴西普在预防方面的效果更优，可能弥补了介素2受体途径的不足。
24．尖端治疗（CAR-T细胞疗法）在急性GVHD中的应用情况
国外研究显示，尖端治疗（CAR-T细胞疗法）在急性GVHD中的整体有效率约为45.2%，输入次数和剂量因人而异，传代次数成人儿童优于皮肤，2度优于3至4度。虽然该疗法在国内受限于医院级别，但可作为严重病情患者的潜在治疗手段。
25．在一线治疗中，激素的作用以及耐药性的判断标准
激素是一线治疗中的基本药物，因其快速抑制免疫反应或细胞因子风暴的作用而被广泛应用，常规剂量为1到2mg/kg。对于激素耐药性的判断，通常定义为3天进展、7天无改善或14天未达到CR（完全缓解），这时激素治疗无效，需要尽快寻求其他治疗方案。
26．在急性排异二三线治疗中，常用的药物有哪些组合
最基础的一线用药为激素与免疫抑制剂，最常用的二线药物还是白介素2受体抑制剂（巴利昔）、JAK抑制剂和甲氨蝶呤等药物的联合应用，三线则有ATG、间充质干细胞、粪菌移植、维得利珠单抗、英夫利昔单抗、肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等。道培经验针对难治性或高危病例，采用ATG治疗较多，其中3-4度完全缓解率在60%多。
27．针对慢性GVHD的治疗，激素的应用和调整的特点
慢性GVHD对激素的反应较慢，治疗节奏相对较慢，且常累及一个或多个器官，可以分为局部和全是治疗，不一定非得全身使用激素，有时应用如布地奈德胶囊就可以明显改善恶心、呕吐、体重下降等症状。评估效果通常两周以上再减量，且激素与其他药物联合使用较为常见，包括甲氨蝶呤、JAK抑制剂、西罗莫司、美罗华、间充干细胞等药物。
28．针对二线治疗方案的选择，患者应如何权衡经济、可靠性和疗效
二线治疗方案虽多，但没有统一的最佳选择方案。整体来看，这些二线药物效果并不理想，ORR率约60%，完全CR率更低。例如芦可替尼曾一度应用广泛，但存在增加感染风险和血液毒性的问题，需要个体化选择并关注患者的经济承受能力和感染风险。
29．对于慢性GVHD导致的纤维化病变，贝舒地尔的疗效
贝舒地尔在早期下调炎症细胞，增加调节性T细胞诱导免疫耐受，最重要是抗纤维化作用。所以在缓解慢性GVHD引起的纤维化病变方面效果不错，有些器官缓解率高达70%，但对于完全CR率还需更多研究验证。目前，对于疗程、停药指征、联合用药等问题仍在探索阶段。
30．耐药急性GVHD或重度慢性GVHD的防治思路
耐药急性GVHD或重度慢性GVHD是移植后降低生存率和影响生活质量的主要并发症之一，缺乏统一的二线治疗指南。治疗时需考虑多种干扰因素，整合整体思路，并基于生物标记监测来指导预后评估和治疗决策。预防大于治疗，而如何有效的防的同时保留抗白血病效应，尽可能减少患者损伤，是我们共同研究的方向。
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