微小残留肿瘤（MRD）监测指导的个性化治疗

治疗后白血病血液病缓解（用形态学方法检测不出，其它部位也无肿瘤浸润），但用更敏感的技术仍可检测到白血病血液病细胞，称为微小残留肿瘤（MRD）。检测MRD的方法主要包括流式细胞分析技术（FCM）或基因定量或荧光标记的原位杂交技术（FISH）。由于影响疾病预后的因素很多，很难完全检查明确，而治疗后白血病细胞下降的幅度和速度可以直接反应白血病细胞对治疗的敏感性，具有很大的预后价值。很多临床试验均证明治疗后的MRD与预后明显相关。国际柏林-法兰克福-明斯特郎（I-BFM）协作组的研究显示，儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者化疗后第33、78天MRD阴性的患者（占43%的患者），其10年EFS达93%；15%患者的MRD≥0.1%，其10年EFS仅16%；43%患者的MRD介于以上两组之间，10年EFS为74%。根据MRD监测结果来调整治疗方案可提高总体生存率。在St Jude XV对标危初治儿童ALL的治疗计划中，对诱导化疗第19天时MRD≥1%，第46天MRD≥0.01% 的患者，在化疗获得完全缓解（CR）后采用强化方案化疗；对任何ALL患者在第46天MRD≥1%，或在维持治疗中≥0.1%,采用allo-HSCT治疗。

国际干扰素与格列卫（IMT）治疗慢性髓性白血病（CML）的随机分组研究显示，如果CML患者接受IMT治疗12个月时BCR/ABL基因水平能够降低3个对数（log）以上，其5年无疾病进展率为100%。其它几项研究也显示，IMT治疗1年内获得主要分子生物学缓解（MMR），是CML-CP期患者无疾病进展的标志。另一项研究显示，IMT治疗后用实时定量PCR方法检测不出BCR-ABL基因者，无一例发生疾病进展；而那些能够查出BCR-ABL者，30%发生疾病进展。但检测不出白血病基因不等于完全清除白血病细胞，有一份研究显示IMT治疗后BCR-ABL达0%持续2年后停药者，6/12例在6个月内复发。

我们的临床观察也显示，MRD监测对ALL、急性髓性白血病（AML）、CML都具有很好的预后价值，阳性结果比阴性结果的预后价值更高。即使是预后好的或预后中等的AL，在化疗或造血干细胞移植（HSCT）后，如果MRD不能较快地降至安全水平以下或在转阴后再次升高，几乎都发生血液学复发，因此应及时采取措施治疗。不同类型的白血病，不同方法检测的MRD，其安全水平不一样。如用流式细胞技术检查出急性淋巴细胞白血病，即使只有0.01%,均复发；而对AML，>95%复发。PML-RARA阳性的APL，如反复检测出PML-RARA，即使仅有10^-4~-6，几乎都复发，需要积极处理；而AML1-ETO基因，如持续<10-4，复发率较低，不需要太强烈的治疗。

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