当生命的密码不能修复——范可尼贫血分子诊断

1927年，瑞士儿科医生GuidoFanconi报道了一个家庭中三个男孩均在5-7岁时出现贫血，并且都伴有先天躯体畸形。后来这种常伴有特定的先天性多发畸形的先天性再生障碍性贫血被命名为范可尼贫血。研究者很快发现，范可尼贫血患者染色体与正常人不同，尤其在DNA交联剂的诱导下，会有大量染色体出现断裂，称为染色体不稳定。随着发病机制研究的深入，这类患者主要是因为累及特定的范可尼贫血DNA损伤修复通路的一组基因突变导致的遗传病。

每个人都携带着一套约由30亿个碱基对组成的生命密码，这些生命密码绝大部分保存在细胞核中，以23*2条染色体的形式存在。我们的生命密码准确地记载在染色体上，在特定的时间和组织中，部分信息被解锁，转录翻译为蛋白质，有序地执行生命功能。每个新的生命和身体中每一个新的细胞的产生都伴随着这套生命密码的复制。数量庞大的碱基在复制过程中不可避免地会出现一些错误，基因关键序列中的哪怕一个碱基的错误都可能会导致严重的疾病，因此人类进化出了一套强大而精确的修复系统，来发现和修复这些错误。

环境中存在的物理和化学因素会导致DNA损伤，交联剂、紫外线和电离辐射造成DNA链内交联，范可尼贫血损伤修复通路中的蛋白便是一组执行DNA链内交联修复的蛋白。这一组蛋白中的一种发生突变导致功能异常时，便可能会导致DNA修复障碍。因此在DNA交联剂诱导下，范可尼贫血患者的染色体会出现大量断裂，这样的染色体断裂在细胞有丝分裂中期易观察，染色体断裂实验也成为范可尼贫血经典的实验室检查方法。在DNA复制过程中，如果这些错误不能被正确修复，就容易积累各种基因的损伤和突变，而且这些损伤和突变具有相当的随机性。因此，虽然范可尼贫血患者在受精卵时期的基因组序列可能并不携带非常多的基因突变，但随着细胞的分裂和增殖，不同细胞都有可能随机产生不同的基因突变。导致功能缺陷的基因突变便可能导致器官的发育异常，因此范可尼贫血患者常伴有不同器官的发育畸形。突变的随机产生和积累也增加了致癌基因形成和积累的风险，因此范可尼贫血患者具有肿瘤易感倾向，可能发展为肿瘤或白血病。人体血液系统中每天都需要补充大量新鲜血细胞，造血干细胞持续的分裂增殖，更易发生并积累突变，从而导致功能受损和凋亡增加，因此范可尼贫血患者虽然其它器官异常表现可有不同，但都会出现贫血。