近日，陆道培医院和亘喜生物合作在血液肿瘤领域的权威学术期刊《Blood Cancer Journal》（最新IF=9.81）上发表了题为《Next-Day Manufacture of a Novel Anti-CD19 CAR-T Therapy for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human Clinical Study》的研究文章，对外展示了一项针对CD19阳性的复发/难治性急性B淋巴细胞白血病的FasTCAR-T细胞疗法的临床研究结果。陆道培医院杨君芳主任、张弦主任与亘喜生物何佳平为共同第一作者，陆道培医院陆佩华院长和亘喜生物沈连军为共同通讯作者。
研究背景：
目前传统CD19 CAR-T制备主要存在的问题：周期长，需要 7–14天的生产时间；成本高；T细胞衰竭等问题。为了改善临床结果并缩短CAR-T细胞的制备时间，亘喜生物开发了 FasTCAR-T平台。新模式下的FasTCAR-T 可实现“次日完成生产”，大大缩短了制备时间；此外，FasTCAR-T细胞还有以下特点：更强的扩增能力，更年轻的细胞表型，细胞衰竭更少,以及更强的肿瘤杀伤效应。
研究方法：
首先通过白细胞分离术获得外周血（PB）单个核细胞，T细胞被分离并用慢病毒进行转导，该慢病毒编码靶向CD19的CD28，CD3ζ CAR。使用新型FasTCAR平台生产FasTCAR-T细胞仅需要22~36小时，而在临床前研究中用作平行对照的传统CD19 CAR-T细胞制备过程通常需要9~14天。简而言之，FasTCAR-T细胞能实现次日完成制备，并加上最快7天的QC检测和额外的细胞放行和运输时间。通过临床前和首次人体临床研究，评估了 CD19 FasTCAR-T在急性B淋巴细胞白血病 (B-ALL) 中的安全性、可行性和初步临床疗效。所有入组患者在输注FasTCAR-T细胞前接受了为期3天的25mg/ m2·d的氟达拉滨+250mg/m2 ·d的环磷酰胺作为预处理治疗。根据本试验方案要求，在FasTCAR-T输注后，达到CR的1-3个月内，桥接异基因造血干细胞移植是允许的。
研究结果：
在临床前研究中，与传统的CAR-T细胞相比，CD19 FasTCAR-T细胞表现出优异的扩增能力，具有更年轻的细胞表型、更少的耗竭和更有效的肿瘤清除能力。在我院进行的I期临床研究（NCT03825718）中，共入组了25 例难治/复发B-ALL患者，其中5例为14岁以下儿童。FasTCAR-T细胞100%制备成功，25例患者均接受了输注。I期临床研究结果显示：CD19 FasTCAR-T的安全性是可控的，24例（96%）患者发生了CRS，其中18例 （72%）为1-2级CRS，6例（24%）为3级，未出现4级或更高级别的CRS。在>14岁组中，16/20（80%）的患者出现轻度CRS，只有2/20（10%）的患者出现3级CRS。对于≤14岁的患者组，2/5（40%）出现轻度CRS，但3/5（60%）出现3级CRS。在7（28%）例患者中观察到ICANS，其中2（8%）例3级ICANS发生在>14岁的患者中，5（20%）例4级ICANS均发生在14岁以下的患者中。在FasTCAR-T输注后14天评估，23/25（92%）名患者达到了微小残留病（MRD）阴性的完全缓解（CR），随后20例患者在 FasTCAR-T治疗后3个月内桥接了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。20例患者中有15例（75%）仍处于无病生存状态，中位缓解持续时间为734天。其中一例患者复发，4/20 死于移植相关死亡。在未接受allo-HSCT的3例患者中，有2例患者在接受FasTCAR-T治疗后随访的第10个月仍处于CR 状态。
研究结论：
稳健、快速的FasTCAR-T细胞生产工艺是可行的，并且可以在次日产生足够数量的细胞，与传统CAR-T细胞相比，具有更出色的扩增能力、更丰富的Tscm/Tcm亚群和更少的衰竭细胞。我们的首次人体临床研究进一步表明，FasTCAR-T治疗难治/复发性B-ALL青少年和成人患者具有较好的安全性和令人鼓舞的疗效。FasTCAR-T平台技术可以代表一种更具成本效益的CAR-T细胞免疫方法，可以显著减少制备时间和成本，甚至减少患者的临床住院时间。
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