【天津国际淋巴瘤论坛】陆佩华教授：陆道培医院CAR-T治疗进展及CRS防治经验

2018年8月31日-9月2日，“第二届天津国际淋巴瘤高峰论坛”盛大举行。本次会议齐聚了国内外淋巴瘤领域的众多专家大咖，学术气息浓厚。作为当前血液肿瘤治疗领域的“当红花旦”，CAR-T治疗成为该会议的聚焦点。针对CAR-T研究进展及CRS防治，【肿瘤资讯】特邀采访了陆道培医院的陆佩华教授，详情如下。
陆佩华 陆道培医院医疗执行院长、美国血液病及肿瘤内科专家毕业于北京大学医学院，在美国内布拉斯加医学中心完成住院医，毕业于美国斯坦福大学血液及肿瘤专科，中国非公医疗协会第一届常务理事、中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会主任委员、中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员、中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会常务委员、中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员、三河市民营医院行业协会副会长，曾在国际知名学术杂志发表多篇论文，先后获得了多个美国国立卫生研究院（NIH）的奖项。

陆道培医院CAR-T治疗研究进展陆佩华教授：自2015年起，陆道培医院即开始探索CAR-T治疗血液系统肿瘤，是国内早开始CAR-T研究的医院之一。迄今为止，陆道培医院已完成近400例患者入组接受CAR-T治疗临床试验。作为单中心，在中国乃至上，我们完成的病例数多，期间积累了大量经验。目前CAR-T疗法主要用于治疗以下几个病种，主要的是急性B淋巴细胞白血病 （B-ALL），其次为淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）等，在我们中心接受CAR-T治疗的患者中B-ALL占比大。由于我院需要接受CAR-T治疗的患者数量较大，单家CAR-T公司难以满足所有临床需求，因此我们目前与多家CAR-T公司进行合作。在CAR-T疗效方面，B-ALL的完全缓解率（CR）可达90%以上。进一步分析发现，达到CR的这部分患者中有85%以上为深度缓解，即达到微小残留病变（MRD）阴性的完全缓解状态。目前我们研究发现，CAR-T治疗B-ALL获得缓解后需桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。长达2年的随访数据显示，若患者在移植前接受CAR-T治疗且达到MRD阴性，桥接Allo-HSCT治疗后2年无病生存率可达80%；然而，若患者移植前接受CAR-T治疗不能达到MRD阴性CR，则预后相对较差，因此目前这部分患者需争取获得MRD阴性的深度缓解。在CAR-T疗法未问世之前，对化疗完全耐药的患者罕有机会治愈，并且若B-ALL未达到缓解行Allo-HSCT，大部分患者会复发；总之，CAR-T疗法的出现为这部分患者带来新希望。

CAR-T治疗过程中CRS诊疗经验陆佩华教授：众所周知，CAR-T治疗的疗效确切。然而，CAR-T疗法为患者带来生存希望的同时，也存在很多毒副作用，甚至有些毒副作用将危及生命，其中细胞因子释放综合症（CRS）常见。通过近几年的摸索，陆道培医院积累了大量CRS识别和处理方面的经验。一方面，与我们合作的CAR-T研发团队不断地进行产品优化，CRS的发生率相应地有所降低。另一方面，临床医生熟知CRS的各种临床表现，了解其在CAR-T 输注后出现的时机，当观察到患者出现严重毒副反应时，应当机立断，采取相应处理措施。如何选择治疗措施和临床医生的工作经验密不可分。例如，应用IL-6拮抗剂治疗CRS，CAR-T疗效不会减低，必要时需及时应用；若患者毒副作用严重,大剂量激素也需立即使用；部分患者会有心脏、肺、肝脏等脏器毒性，并且期间的感染率增高，若不及时采取相应处理措施，患者将无法终获益于CAR-T治疗。临床医生需采取一系列综合措施进行支持治疗，有时需多学科合作，如患者存在严重肺脏或心脏并发症时，需呼吸科或心脏专家协助诊治。目前国际、国内有CRS严重程度分级标准，将CRS严重程度分成五级，每级的处理均有对应的指南可循，这些指南也在摸索中发展。近Naturemedicine发表的两篇重磅文章揭示了巨噬细胞在CRS发生中的关键作用。这些研究结果对CAR-T治疗过程中CRS的防治有重要意义。只有更有效地控制CRS，才能使更多患者避免因CRS丧失生命，从而获益于CAR-T治疗。      

 CAR-T疗法未来发展方向及前景陆佩华教授：目前有几个CAR-T产品比较成熟，主要针对CD19、CD22和BCMA等靶点。研发团队不断进行各种各样的研发，临床试验的种类也越来越多，包括双靶点的CAR和各种靶点的CAR，适应证也会越来越多。目前CAR-T治疗成熟的领域为B-ALL、淋巴瘤和MM等。希望未来有更多、更前卫的CAR-T产品进入临床，治疗急性髓系白血病（AML）和T淋巴系统恶性疾病。目前的CAR-T细胞需针对每位患者进行制备，因此希望将来会有通用型CAR-T细胞产品。另外，CAR-NK和针对各种靶点的CAR也会为患者带来临床受益。目前针对实体瘤的CAR-T也在紧锣密鼓的研发中，未来实体瘤患者也终将获益于CAR-T治疗。