第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在奥兰多盛大举行，汇聚全球血液学领域最新的研究成果。陆道培医院赵艳丽主任团队的多项研究成果成功入选，本期精选三项关键研究，涉及CEBPA突变急性髓系白血病（AML）的异基因移植长期预后、TP53多打击突变血液肿瘤的移植治疗效果及再生障碍性贫血（AA）单倍体移植联合第三方脐带血的临床价值评估，以期为优化血液疾病患者的移植策略与治疗路径带来了新的思考。
异基因造血干细胞移植可改善bZIP与非bZIP CEBPA突变在AML中的预后差异：一项长期随访研究
第一作者：赵艳丽
研究背景
根据2022年WHO和ICC分类，CEBPA突变（CEBPAmu）急性髓系白血病（AML），特别是双突变（CEBPAdm）或涉及bZIP结构域的突变，被归为预后良好组，常规化疗后总生存（OS）率达65-80%。然而，其预后存在异质性——单突变（CEBPAsm）或非bZIP结构域突变患者的预后通常较差，长期生存率低至40-60%。本研究旨在评估接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的CEBPAmu AML患者的长期结局，并评估突变合子性（单/双突变）及bZIP结构域是否受累对预后的影响。
研究方法
我们回顾性分析了2012年12月至2023年12月期间在河北燕达陆道培医院和北京陆道培医院接受首次allo-HSCT的219例CEBPAmu AML患者。通过qPCR或二代测序（NGS）鉴定CEBPA突变。排除标准：（1）急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）；（2）曾在外院接受过allo-HSCT。所有患者均随访至2025年1月1日。主要终点是OS；次要终点包括无白血病生存（LFS）、非复发死亡率（NRM）和累积复发率（CIR）。
研究结果
01患者特征与移植结局
共219例CEBPAmu AML患者（男性137例，女性82例）接受首次allo-HSCT，中位年龄32岁（范围2-68岁）。供者（中位年龄35岁，范围3-72岁）以单倍体相合（HID）为主（80.4%），其次为无关供者（MUD，10.5%）和同胞相合供者（MSD，9.1%）。移植时，163例（74.4%）患者处于完全缓解（CR）状态（其中36例微小残留病阳性），56例（25.6%）处于未缓解/部分缓解（NR/PR）状态。87.7%的患者存在共突变，最常见于GATA2（n=51, 23.3%）、WT1（n=51, 23.3%）、FLT3-ITD（n=46, 21.0%）、NRAS（n=34, 15.5%）和CSF3R（n=28, 12.8%）基因。预处理方案主要以BU为基础（97%），移植物抗宿主病（GVHD）预防以CsA为基础（84%）。中位回输细胞剂量为：MNC 9.24×10⁸/kg（范围2.58–29.3）、CD34⁺ 4.6×10⁶/kg（1.14–21）、CD3⁺ 1.7×10⁸/kg（0.27–10.78）。中性粒细胞和血小板植入率分别为96.3%（中位时间13天）和93.2%（中位时间13天）。截至2025年1月1日，中位随访时间为38.3个月（范围0.5–120.3）。
02CEBPA突变类型对长期结局的影响
在219例CEBPAmu患者中，132例（60.3%）为CEBPAdm，87例（39.7%）为CEBPAsm。CEBPAdm组的5年OS（72.5% vs 66.9%, P=0.38）和LFS（70.4% vs 63.2%, P=0.17）略高，但无统计学显著性。同样，CEBPAdm组的5年NRM（20.7% vs 24.6%, P=0.60）和CIR（10.5% vs 20.1%, P=0.09）较低，但差异也未达到统计学显著性。
03bZIP结构域受累对163例CR患者预后的影响
126例（77.3%）患者携带bZIP结构域受累突变，37例（22.7%）未受累。bZIP受累组与非受累组患者的5年OS（79.8% vs 75.1%, P=0.61）和LFS（76.2% vs 69.2%, P=0.52）相当。5年NRM（18.6% vs 24.9%, P=0.46）和CIR（6.97% vs 8.64%, P=0.81）也无显著差异。在bZIP受累组内，CEBPAsm（n=21）与CEBPAdm（n=105）患者的结局相似：5年OS（81% vs 80%）、LFS（76.2% vs 76.3%）、NRM（19.1% vs 18.4%）和CIR（9.5% vs 9.3%）（所有P>0.05）。与无非bZIP结构域受累突变患者（包括34例CEBPAsm和3例CEBPAdm）相比，结局也保持可比性。
04bZIP结构域受累对56例NR/PR患者预后的影响
31例（55.4%）患者携带bZIP结构域受累突变，25例（44.6%）未受累。两组的5年OS（46.7% vs 47.3%, P=0.92）和LFS（49.8% vs 45.3%, P=0.55）相似。5年NRM（25.8% vs 31.8%, P=0.79）和CIR（26.9% vs 29.1%, p=0.51）也无显著差异。bZIP受累的CEBPAsm（n=9）与CEBPAdm（n=22）患者间的结局可比，且与无非bZIP受累患者（23例CEBPAsm和2例CEBPAdm）相似。然而，所有NR/PR亚组患者的移植后结局均显著差于其对应的CR亚组（所有P<0.05）。
05CEBPA突变AML按供者类型的结局分析
在163例CR患者中，127例接受单倍体移植（haplo-HSCT），36例接受MUD/MSD移植。两组的5年OS（78.3% vs 80%, P=0.85）、LFS（80% vs 73%, P=0.40）、NRM（17.2% vs 20.9%, P=0.63）和CIR（2.8% vs 8.6%, P=0.23）均具可比性。在56例NR/PR患者中，单倍体移植组与MUD/MSD组的结局也相似，但所有生存指标均显著差于CR患者（所有P<0.05）。按CEBPAsm与CEBPAdm、以及bZIP是否受累进行的亚组分析显示，不同供者类型间的结局无显著差异（所有P>0.05）。
研究结论
对于达到CR的CEBPAmu AML患者，allo-HSCT可提供良好的长期结局。值得注意的是，即使是携带非bZIP结构域突变的患者，其生存率也与携带良好基因型（bZIP受累）的患者相当。这些发现表明，allo-HSCT可能有助于减轻突变类型（单/双）、bZIP结构域是否受累以及共突变带来的不良预后影响，支持其作为所有CEBPA突变AML亚组的一种潜在根治性选择。
图1. CEBPA突变类型对长期结局的影响
图2. bZIP结构域受累对163例CR患者预后的影响
图3. bZIP结构域受累对56例NR/PR患者预后的影响
图4. 163例CR患者按供者类型的结局分析
多打击TP53突变是血液肿瘤移植的独立预后不良因素
第一作者：赵艳丽
引言
TP53突变的造血系统恶性肿瘤预后极差，尤其是在有多打击TP53改变的情况下。2022年版WHO和ICC分类将TP53突变髓系肿瘤定义为一个独特的疾病实体。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是此类高危患者唯一可能获得治愈的选择。本研究回顾性评估了TP53突变急性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的移植结局，重点关注突变负荷的影响。
研究方法
我们回顾性分析了2019年1月至2023年12月期间在北京及河北燕达陆道培医院接受allo-HSCT的272例TP53突变造血系统恶性肿瘤患者。TP53状态根据2022年ICC标准进行分类：多发性突变指存在两种不同的TP53突变（每个突变VAF>10%）或存在单个TP53突变伴17p缺失、VAF>50%或TP53位点中性拷贝数杂合性缺失。患者据此分组（单次打击组：n=124, 45.6%；多次打击组：n=148, 54.4%），并比较其临床和分子特征。随访截止日期为2025年1月1日。
研究结果
共纳入272例患者，单打击组124例（45.6%），多打击组148（54.4%）例。多打击组的比例在AML/MDS (53%, 55/104), ALL (54%, 88/162), 及MPAL (83%, 5/6)中相似。233 例患者为第一次移植，39例为如此移植。半相合（HID）是最常见，77.6% (211/272), 非血缘供者及同胞相合供者(MUD/MSD)占22.4% (61/272)。两组患者的基线特征，包括年龄、性别、预处理方案、供者类型和回输细胞剂量均均衡可比（所有P>0.05）。
复杂核型在所有病例中占59%，且AML/MDS患者中的发生率显著高于ALL患者(74% vs. 49%, P<0.05)。272例患者中199 例 (73.2%)检测到共突变，最常见的受累基因是EZH2 (8.1%), KMT2D (8.1%), PHF6 (8.1%), NRAS (8.1%), and NOTCH1 (7.4%)。单打击组与多打击组的共突变发生率相当（75.8% vs. 70.9%, P>0.05）。
截至2025年1月，中位随访13.8个月（0.1–144.2），在达到CR的患者（n=208）中，结局因TP53突变负荷不同而差异显著。单打击TP53突变组（n=100）的2年总生存率（OS：62.8%, 95% CI: 53.1–72.5）和无白血病生存率（LFS：58.9%, 95% CI: 49.0–68.7）均优于多次TP53突变组（n =108；OS：45.5%, 95% CI: 35.9–55.0；LFS：39.4%, 95% CI: 30.1–48.7），P值分别为0.009和0.003。单次TP53突变组的2年累积复发率（CIR：15.6%, 95% CI: 9.8–24.8）显著低于多次TP53突变组（35.5%, 95% CI: 27.5–45.8），P<0.001。然而，两组的非复发死亡率（NRM）相当（26.7%, 95% CI: 19.2–37.2 vs. 31.9%, 95% CI: 24.2–42.1; P=0.46）。
在移植时处于未缓解（NR）或部分缓解（PR）状态的患者（n=64）中，无论突变负荷如何，预后均较差。单打击TP53突变组（n=24）与多打击TP53突变组（n=40）在2年OS（25.0%, 95% CI: 7.7–42.3 vs. 15.0%, 95% CI: 3.9–26.1; P=0.09）、LFS（14.5%, 95% CI: 0–30.6 vs. 10.0%, 95% CI: 0.7–19.3; P=0.14）、CIR（47.8%, 95% CI: 31.2–73.3 vs. 37.5%, 95% CI: 25.1–55.9; P=0.26）或NRM（37.5%, 95% CI: 22.4–62.9 vs. 57.5%, 95% CI: 44.1–75.1; P=0.11）方面均未观察到显著差异。
多因素Cox回归和Fine-Gray竞争风险模型确定了几个独立的预后因素。单打击TP53突变状态与改善的OS（HR=0.78, P=0.01）和LFS（HR=0.77, P<0.001）相关。第二次移植时MRD阳性预示较差的OS（HR=0.72, P =0.01）、LFS（HR=0.65, P<0.001）以及升高的复发风险（HR=2.90, P<0.001）。HSCT前达到CR与更好的OS（HR=0.69, P<0.001）、LFS（HR=0.73, P<0.001）以及降低的NRM（HR=2.22, P=0.02）独立相关。供者年龄、预处理方案、GVHD预防措施以及回输的MNC、CD34⁺或CD3⁺细胞剂量对结局无显著影响。
研究结论
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能够为TP53突变患者带来临床获益，尤其对于单次TP53突变以及移植前已达到缓解的患者。然而，多发性TP53突变与更高的复发风险显著相关。因此，在移植前设法使患者达到疾病缓解状态至关重要。
再生障碍性贫血行单倍体造血干细胞移植中联合第三方非血缘脐带血并不能降低GVHD发生风险
第一作者：赵玮
研究背景
再生障碍性贫血（AA）是一种以骨髓造血功能衰竭为特征的疾病，异基因造血干细胞移植是一种有效的治疗手段。然而，部分患者因移植物衰竭、免疫排斥或感染等并发症导致移植失败或疗效不佳。近年来，第三方细胞输注（如第三方供者来源的干细胞或免疫调节细胞）作为一种辅助治疗手段，被认为可能改善单倍体异基因造血干细胞移植（haplo allo-HSCT）疗效并降低并发症风险[1,2]，但关于AA的相关研究尚少。本研究旨在评估再生障碍性贫血患者接受haplo allo-HSCT联合第三方细胞输注的疗效和安全性，探讨其对移植成功率、并发症发生率及长期生存的影响。
研究方法
该研究回顾性分析了2012年至2024年间在陆道培医疗中心接受haplo allo-HSCT的AA患者251例（136例男性，115例女性）。根据是否使用第三方脐带血（UCB）分为两组：单倍体-脐带血组（n=171）和单倍体组（n=80）。所有患者均接受标准BU/CY/FLU/ATG方案，移植物抗宿主病预防采用环孢素+MMF+sMTX）。随访持续至2025年6月30日。
研究结果
该研究纳入患者中位年龄23岁（1-63），移植间隔前病史7.2个月（1-139），中位随访时间46.4个月（1.2-141.4）。BU单次剂量为0.8 mg/kg，其中207例患者（82.5%）接受≤8次给药，44例患者（17.5%）接受＞8次给药。中位MNC 13.6×10⁸/kg（2.81-31.93），CD34+ 5.97×10⁶/kg（1.14-24.08）。两组患者基线特征相似（P>0.05）。
两组患者均未出现原发性植入失败，且中位中性粒细胞和血小板植入时间一致，分别为9和10天（P>0.05）。单倍体-脐带血组与单倍体组100天内III-IV度aGVHD发生率分别为24.7%(95% CI 16.9-36.2) vs. 21.8%(95% CI 16.4-28.9), P=0.57; 中重度cGVHD发生比例为7.6%(95% CI 3.5-16.4) vs. 7.1% (95%CI 4.1-12.9), P=0.63. 两组间GVHD风险无统计学差异。虽然单倍体-脐带血组180天内CMV及EBV阳性率略低，分别为44.6%(95% CI 35-56.9) vs. 56.5%(95% CI 49.5-64.4),P=0.09；19.4%(95% CI 12.9-30.9) vs. 21.2%(95% CI 15.9-28.3),P=0.73，但两组间仍未达显著差异。此外，单倍体组中有33例患者出现混合嵌合状态，单倍体-脐带血组有60例患者（含脐带血混合嵌合及供受者混合嵌合），两组混合嵌合发生率接近（41.3% vs. 35.1%，P=0.35）。两组5年总生存率分别为80%（95% CI 71.2-88.8）与76.8%（95% CI 70.4-83.2），P=0.71。
多变量Cox回归分析和Fine-Gray竞争风险模型均未发现III-IV度aGVHD、中重度cGVHD或CMV再活化的独立预测因子。ATG类型（ATLG与rATG）与EBV再活化的风险增加独立相关（HR=2.26；95%CI，1.12–4.58；P=0.02）。脐带血联合输注、HLA不匹配、年龄、BU及细胞剂量（MNC、CD34⁺、CD3⁺）均与移植物抗宿主病、病毒再激活或总生存期无显著关联。但随着BU剂量降低（HR=0.74；P=0.07）和MNC回输计数升高（HR=1.30；P=0.09），我们观察到总生存期（OS）改善的趋势。
研究结论
在接受单倍体造血干细胞移植的再生障碍性贫血患者中，联合第三方细胞输注并未如预期般降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，但亦未增加移植物失败或混合嵌合体的风险。
参考文献：
[1]. Wang Y, Zhao Y, Fang X, et al. Umbilical cord blood stem cells as third-party adjuvant infusions in human leukocyte antigen antibody-positive patients undergoing haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2024 Sep 27;15:1459699. doi: 10.3389/fimmu.2024.1459699. PMID: 39399498; PMCID: PMC11466763.
[2].Liu C, Liu M, Liu X, et al. The efficacy and safety of third-party umbilical blood/umbilical cord mesenchymal stem cell assisted related haploid hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with acute leukemia: an observational study. Ther Adv Hematol. 2024 Sep 26;15:20406207241277549. doi: 10.1177/20406207241277549. PMID: 39372558; PMCID: PMC11452895.
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