嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法为血液肿瘤患者带来新的治疗选择，尤其在复发或难治性疾病领域。近期，陆道培医院张弦主任团队在 Blood Advances 和 British Journal of Haematology 发表两项重要研究[1-2]，分别聚焦靶向 BCMA 纳米抗体 CAR-T 细胞治疗复发或难治性（R/R）浆细胞肿瘤的疗效与安全性，以及 CD7 CAR-T 治疗 R/R 急性 T 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤（T-ALL/LBL）后的免疫重建特征。研究结果为优化 CAR-T 细胞疗法临床应用提供了关键循证依据，对推动血液肿瘤精准治疗发展具有重要意义。值此契机，丁香园大咖时间特别邀请张弦主任深度解读研究设计与关键发现，并结合临床实践探讨 CAR-T 治疗后免疫重建特征的重要临床意义。丁香园血液时间对此进行了系统整理，旨在与各位读者一同交流学习。
靶向 BCMA 纳米抗体 CAR-T 细胞疗法治疗 R/R 浆细胞肿瘤的疗效与安全性
摘要：
BCMA CAR-T 疗法在 R/R 多发性骨髓瘤（MM）中展现出良好的治疗前景，但不同的 CAR-T 细胞结构所产生的治疗效果各异。作为抗原识别域，纳米抗体具有分子量小、结构稳定、单域结构的特点，与传统单链可变片段相比，其亲和力和特异性均有增强。该研究探索了基于纳米抗体的 BCMA（S103）CAR-T 细胞疗法在 R/R 浆细胞肿瘤中的应用。该 CAR 结构整合了靶向 BCMA 的双纳米抗体重链可变区（VHHs）。
该研究共纳入 27 名患者，平均治疗线数为 5 线治疗后复发，均接受靶向 BCMA 纳米抗体 CAR-T 细胞治疗，其中 4 例为浆细胞白血病患者、1 例为间变性浆细胞骨髓瘤患者。11 例患者伴有多发髓外病灶，11 例患者存在高危遗传学异常，其中包括 4 例 TP53 突变患者。在 CAR-T 细胞输注后一个月，客观缓解率（ORR）为 96.3%（26/27），完全缓解（CR）+ 非常好的部分缓解（VGPR）率为 59.2%（16/27）。在 3 个月随访时，ORR 升至 100%（27/27），CR + VGPR 率升至 81.5%（22/27）。中位缓解持续时间为 11 个月（范围：2 个月 - 36 个月）。1 年总生存率为 61.1%，无进展生存率为 57.2%。
总的来说，该研究表明采用靶向 BCMA 的双纳米抗体 VHHs 的 CAR-T 细胞疗法，在治疗 R/R 浆细胞肿瘤患者（包括伴有髓外病灶、高危细胞遗传学异常、浆细胞白血病或间变性浆细胞瘤等高危特征的患者）中，展现出高客观缓解率和可控的安全性。
CD7 CAR-T 细胞疗法治疗 R/R T-ALL/LBL 后的免疫重建
摘要：
CD7 CAR-T 疗法在 R/R T-ALL/LBL 中显示出卓越疗效，但治疗后是否会出现 T 细胞耗竭和严重免疫缺陷等问题仍令人担忧。该研究比较了 60 例接受自然选择的 CD7 CAR-T（NS7CAR-T）治疗的 R/R T-ALL/LBL 患者与 60 例接受 CD19 CAR-T 治疗的 R/R B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的感染率及免疫细胞亚群。感染监测从输注开始，直至患者接受异基因造血干细胞移植（HSCT）或达到 3 个月随访时间。
研究结果显示，CD7 CAR-T 组发生 III-IV 级早期免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）的比率高于 CD19 CAR-T 组（33.9% vs. 16.7%，p = 0.03），但两组间的总体感染率无显著差异（36.67% vs. 24.56%，p = 0.24）。CD7 CAR-T 输注后，虽然 CD7（+）T 细胞显著减少，但 CD7（-）T 细胞（尤其是非 CAR-T 细胞）显著增加，至第 28 天时其中位比例上升至 84.4%（范围：22.1%-99.9%）；与此同时，在 CD7（+）自然杀伤（NK）细胞被清除后，CD7（-）NK 细胞的比例接近 100%。
总的来说，该研究表明尽管 CD7 CAR-T 疗法显著减少了 CD7（+）T 细胞，但并未导致短期感染率升高。非 CAR-T 来源的 CD7（-）T 细胞和 NK 细胞的显著扩增代偿性维持免疫功能，这凸显了因谱系限制不同，靶向 CD7 CAR-T 与靶向 CD19 CAR-T 之间存在不同的治疗机制。
专家采访
您发表在 Blood Advances 上关于 CAR-T 治疗 R/R 浆细胞骨髓瘤的研究采用了靶向 BCMA 的双纳米抗体 CAR 设计。能否请您谈谈，这种特殊结构与传统的 CAR 结构相比有哪些优势？
与传统的 CAR 结构相比，我们研究中采用的靶向 BCMA 双纳米抗体 CAR 设计在分子特性和功能上具有显著优势。首先，从抗原结合域的构成来看，传统 CAR 通常采用单链可变片段（scFv）。scFv 由抗体的重链和轻链可变区通过人工连接肽融合而成，其结构相对不稳定，在体内长期表达或反复刺激后可能发生聚集或降解，影响 CAR-T 细胞的持久性和功能。此外，scFv 来源于常规抗体，具有一定的免疫原性风险。
相比之下，纳米抗体是源自骆驼科动物（如羊驼）体内天然存在的重链抗体的可变区。它具备以下核心优势：第一，分子量小，结构稳定：纳米抗体仅约 15 kDa，是 scFv 大小的三分之一。其结构域特征赋予了其极高的热稳定性和化学稳定性，不易降解，有利于 CAR-T 细胞在体内长期维持活性。第二，免疫原性低：其结构更接近于人源抗体的框架区，因此潜在的免疫原性低于来源于鼠类的 scFv，降低了宿主免疫系统的排斥风险。第三点，在于纳米抗体的模块化特性。其小巧、独立的基因编码特性使其非常适合进行基因工程改造。
利用这些特性，我们将两个靶向 BCMA 不同表位的纳米抗体串联，构建了双特异性 CAR。这种设计实现了两大功能提升：
多表位识别：通过同时结合 BCMA 上的两个不同位点，增强了 CAR-T 细胞与肿瘤细胞的结合亲和力与稳定性，即使肿瘤细胞因抗原下调或突变导致单个表位丢失，CAR-T 细胞仍能通过另一表位有效识别，克服了肿瘤的免疫逃逸。
协同增效：双抗原结合域的协同作用能够更有效地激活 CAR-T 细胞，产生更强的细胞毒性和细胞因子释放，显著提升其在复杂肿瘤微环境中的靶向性和杀伤效率。
纳米抗体 CAR 设计通过采用更稳定、免疫原性更低的纳米抗体作为基础单元，并利用其模块化优势构建双特异性结构，不仅优化了 CAR-T 细胞的特异性与亲和力，更在应对肿瘤异质性和免疫逃逸方面展现出传统 scFv CAR 难以比拟的潜力，为提升 R/R 浆细胞骨髓瘤的治疗效果提供了新的策略。
R/R 多发性骨髓瘤（MM）是临床一项重大的挑战，您的研究中还纳入了多名具有高危特征的患者，如髓外病变、高危细胞遗传学异常等。能否请您分享一下该研究的疗效结果如何？
R/R MM，尤其是伴有高危特征的患者群体，其预后极差，是当前临床面临的核心挑战。这些高危因素主要包括：高危细胞遗传学异常，如 t（4;14）、t（4;16）、t（14;20）、del（17p）（即 TP53 基因缺失），以及复杂的核型异常等；此外，髓外大包块的出现也是公认的预后不良指标。这类患者对常规治疗（包括单抗药物）反应不佳，亟需新的有效疗法。
在我们的这项研究中，特别关注了靶向 BCMA 双纳米抗体 CAR-T 疗法在这一极具挑战性人群中的疗效。研究入组的患者群体确实反映了临床的困境：超过一半的患者携带上述一项或多项高危因素，所有患者均经过多线治疗后复发或难治的病例，中位治疗线数超过五线。令人鼓舞的是，研究结果显示，这款双纳米抗体 CAR-T 疗法在这些高危患者中表现出卓越且持久的疗效。具体而言，我们在早期疗效评估中观察到，患者的 ORR 接近 100%，且 CR 及严格意义上的 CR 的比例也相当高。这一数据表明，该疗法能够克服高危因素带来的不良影响，实现深度的肿瘤清除。更重要的是，在展现出强劲疗效的同时，该疗法的安全性谱也表现良好，可控的副作用使其在临床应用中具备可行性。
您的团队在 British Journal of Haematology 上发表了关于靶向 CD7 CAR-T 治疗 R/R T-ALL/LBL 的研究结果，CAR-T 细胞疗法在治疗不同细胞来源的血液疾病时选择不同的靶点，不同靶点的 CAR-T 产品对免疫系统的影响有什么差异？
不同靶点的 CAR-T 疗法因其作用机制和清除的细胞类型不同，对宿主免疫系统的影响也存在着本质差异。CD19 是 B 细胞谱系的广谱标志物，BCMA 主要表达于成熟 B 淋巴细胞和浆细胞。因此，靶向这两者的 CAR-T 细胞在清除恶性 B 细胞或浆细胞的同时，也会一并清除正常的 B 细胞或浆细胞，影响机体的体液免疫，即抗体产生能力。但这种免疫缺陷可通过定期静脉输注免疫球蛋白进行替代治疗。而相比之下，T 细胞是细胞免疫的核心，在抗病毒、抗真菌和抗肿瘤免疫中扮演主导角色。因此，理论上清除 T 细胞可能导致比清除 B 细胞更为严重和复杂的免疫缺陷，引发难以控制的感染和免疫失调。
您的研究结果表明，CD7 CAR-T 治疗不会导致短期感染率增加，并通过精细淋巴亚群解析了免疫重建特征。能否请您分享一下您的研究发现 CD7 CAR-T 治疗后免疫重建有何特征？探索 CAR-T 治疗后免疫重建特征的重要临床意义有哪些？
我们的研究结果表明，CD7 CAR-T 治疗后的免疫重建呈现出一种独特的「选择性清除与功能性代偿」模式。正如预期，CD7 CAR-T 细胞高效清除了体内表达 CD7 的恶性 T 细胞，同时也清除了表达 CD7 的正常 T 细胞和 NK 细胞。最关键的是，在 CD7 阳性细胞被清除后，我们观察到 CD7 阴性的 T 细胞和 NK 细胞亚群出现了显著的代偿性增殖。这些幸存并扩增的 CD7 阴性免疫细胞，在功能上部分补偿了被清除的 CD7 阳性细胞的免疫功能，维持了机体相对稳定的细胞免疫防御能力。因此，患者在 CD7 CAR-T 治疗后的早期（1-3 个月内），严重感染的发生率并未出现预期中的显著增加。
探索 CAR-T 治疗后免疫重建特征的重要临床意义体现在以下几个层面：首先，我们的临床研究直接回应了临床医生对于「T 细胞清除是否等同于免疫瘫痪」的核心担忧。通过证实 CD7 阴性免疫细胞的功能代偿，可为 CD7 CAR-T 疗法的安全性提供免疫学证据，从而增强医生和患者采用这一创新疗法的信心。另外，这一发现揭示了靶向 T 细胞恶性肿瘤的 CAR-T 疗法与靶向 B 细胞恶性肿瘤的疗法在作用机制上存在根本差异。CD19 CAR-T 清除 B 细胞后，其功能可通过外源性补充免疫球蛋白来补偿；而 CD7 CAR-T 则触发了内源性、选择性的免疫细胞亚群重塑。这深化了我们对 CAR-T 细胞疗法与宿主免疫系统相互作用的理解。最后，理解这种免疫重建模式对于制定后续治疗策略至关重要。这种「选择性清除与代偿」的现象为未来 CAR-T 的设计提供了新的启示。
专家简介
张弦 主任
陆道培医院血液科
主任医师 血液学博士擅长各种良性恶性血液病的 MICM（形态、免疫分型、染色体、融合基因、基因突变）综合诊断，并根据相应结果进行危险度分层，给以相应个体化治疗。擅长恶性血液病治疗，特别是各型白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的化疗、靶向治疗和 CAR-T 治疗。在复发 / 难治恶性血液病方面积累大量经验，参考国际最新药物和免疫疗法，为患者制定个体化治疗方案。擅长急性早幼粒细胞白血病的治疗，无论是初治还是复发均有大量成功经验并发表相关文章。擅长自体移植治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
参考文献[1] Zhang X, Wang L, Kuang N, Yang J, Wang H, Qiu L, Wang D, Sun J, Long J, Lu P. Immune reconstitution after CD7 CAR-T cell therapy for refractory/relapsed acute T-lymphoblastic leukaemia/lymphoblastic lymphoma (R/R T-ALL/LBL). Br J Haematol. 2025 Oct 19. doi: 10.1111/bjh.70201.
[2] Zhang X, Wang L, Yang J, Hu XN, Wang H, Zhang LN, Zhou X, Liu Y, Wang Q, Lu PH. Efficacy and safety of BCMA nanobody CAR T-cell therapy in relapsed or refractory plasma cell myeloma. Blood Adv. 2025 Sep 23;9(18):4543-4552. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016322.
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