多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是恶性浆细胞肿瘤。浆细胞是B淋巴细胞发育到终功能阶段的细胞，骨髓中的浆细胞发生恶变即可形成多发性骨髓瘤。也称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征是骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的不分泌型多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄＞40岁。多发性骨髓瘤的病因未明，可能与射线和化学物质等有关。 多发性骨髓瘤起病缓慢，早期无明显症状，容易被误诊。

多发性骨髓瘤的临床表现多样，主要有贫血、感染、出血、骨痛、病理性骨折、肾功能不全、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。1.贫血和出血贫血较常见，多为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，导致皮肤黏膜出血，严重者可致内脏及颅内出血。2.骨痛、病理性骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨痛是常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，会造成骨骼局灶性空洞形成，在X线平片上出现典型的“虫噬样”改变，严重者会引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。3.肾脏病变由于瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，会导致肾脏滤过功能受损或者肾小管堵塞，大多数患者尿常规检查有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。也可出现肝、脾肿大、颈部淋巴结肿大等。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。4.神经系统症状髓外浆细胞瘤累及神经系统可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。5.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。

典型的多发性骨髓瘤患者诊断并不困难，所有患者的初始诊断检查应包括病史、体格检查以及以下血液化验及检查：血液检查：血常规、肝肾功能(包括白蛋白、乳酸脱氢酶)、电解质(包括钙离子)、凝血功能、血清蛋白电泳(包括M蛋白含量)、免疫固定电泳(在轻链型加做IgD)、β2微球蛋白(β2-MG)、C反应蛋白、外周血涂片(浆细胞百分数)、血清免疫球蛋白定量(包括轻链)、 血清游离轻链(sFLC)BUN和肌酐升高提示肾功能减退，而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。β2微球蛋白水平可反映肿块的情况，现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。血清蛋白电泳可检测血清中的单克隆蛋白（M蛋白）成分。免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）的定量水平、血清蛋白电泳（SPEP）、血清免疫固定电泳（SIFE）以及轻链定量，可以明确具体的异常抗体类型，以助多发性骨髓瘤的诊断及分型。通过对不同蛋白的含量和比例评估，尤其是M蛋白，可帮助追踪多发性骨髓瘤的进展情况和治疗反应。心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性或者轻链沉积病患者，检测心肌酶谱、肌钙蛋白、B型利钠肽(BNP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等。尿液检查：尿常规、蛋白电泳、尿免疫固定电泳、尿轻链定量、24h尿蛋白定量。骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检＋免疫组化、染色体、流式细胞术、多发性骨髓瘤相关FISH检测，检测位点建议包括：IgH易位、17p-(p53缺失)、13q14缺失、1q21扩增；若FISH检测IgH易位阳性，则进一步检测t(4；14)、t(11；14)、t(14；16)、t(14；20)等。影像学检查：全身X线平片(包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎)，或CT(局部或全身低剂量)/MRI(全身或局部包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅)、PET-CT。其他检查：胸部CT、心电图、腹部B超，怀疑淀粉样变性者，需行腹壁皮下脂肪或受累器官活检，并行刚果红染色。怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需行超声心动图检查。

诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准。无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)诊断标准(需满足第3条＋第1条/第2条)1.血清单克隆M蛋白≥30g/L，或24h尿轻链≥0.5g；2.骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%；3.无相关器官及组织损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现)。有症状(活动性)多发性骨髓瘤诊断标准(需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项)1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤；2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白；3.骨髓瘤引起的相关表现　(1)靶器官损害表现(CRAB)　 •[C]校正血清钙>2.75mmol/L；  •[R]肾功能损害(肌酐清除率<40>177μmol/L)；  •[A]贫血(血红蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L)；  •[B]溶骨性破坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变。 (2)无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)  •[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；  •[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100；  •[M]MRI检查出现>1处5mm以上局灶性骨质破坏。分型依照异常的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。

MM如何治疗？1.治疗原则1）对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得大程度缓解；不建议在治疗有效患者变更治疗方案；未获得MR的患者应变更治疗方案。2）对适合自体移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗＋干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物，来那度胺使用不超过4个周期）。3）所有适合临床试验的患者，可考虑进入临床试验。2.有症状骨髓瘤的初始治疗：（1）诱导治疗：患者的年龄（原则上≤65岁）、体能及共存疾病状况决定其是否适合行自体造血干细胞移植。移植候选患者诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其干细胞动员采集，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率。（2）自体造血干细胞移植（ASCT）：肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施。对于移植候选者，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若首次移植后获得CR或VGPR，则暂不考虑第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。（3）巩固治疗：为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或ASCT后获大疗效的患者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。（4）维持治疗：长期维持治疗通过延长疗效反应的持续时间与无进展生存期，终可改善患者总生存。可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松。（5）支持治疗：①骨病的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐适用于所有活动性MM患者。无症状性骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉使用双膦酸盐建议MM诊断后前2年每月1次，2年之后每3个月1次。口服双膦酸盐可以长期使用。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。有病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10～30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。②高钙血症：水化、碱化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/d；使用双膦酸盐和/或降钙素。③肾功能不全：水化、利尿，减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）；避免使用静脉造影剂；注意监测肾功能。④贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。⑤感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染。⑥凝血/血栓：对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。⑦高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。