精准破解罕见分子病因，个体化治疗衔接造血干细胞移植
近日，在2026海峡两岸血液病学术会议上，胥方医生代表卢岳主任团队报告的“伴RARG重排不典型急性早幼粒细胞白血病病例报告一例”，经专家投票评审，被评选为高质量病例报告。本次会议通过全国广泛征集投稿，最终入选12例罕见病例作为口头报告，其中只有2例病例获得高质量病例评选，我们团队的病例报告受到会场专家的高度评价和关注。
这张获奖证书背后，是一名罕见白血病患者从诊断困难、多线治疗受挫，到明确病因、获得完全缓解并成功接受异基因造血干细胞移植的完整诊疗经历。
围绕这一病例开展的研究此前已发表于国际血液学期刊《Haematologica》，首次报道新的三段式融合基因CPSF7::RARG::CPSF7。陆道培医疗团队的刘红星主任和卢岳主任为论文共同通讯作者，周晓苏博士和胥方医生为共同第一作者。
一边寻找疾病真正的分子病因，一边解决患者眼前的治疗难题，两支团队共同完成了一次从精准诊断到成功移植的诊疗接力。
很像APL，却找不到经典融合
患者为42岁男性，因牙龈出血、皮肤瘀斑等症状就诊。骨髓中异常早幼粒细胞达到91.5%，细胞形态、MPO染色及免疫表型均高度符合APL特点。
然而，经典APL最重要的分子标志PML::RARA融合基因阴性，FISH、RT-PCR及其他常见白血病融合基因筛查也未能找到明确病因。
患者最初接受ATRA等治疗后未获得预期疗效，随后疾病继续进展，并出现明显凝血功能异常。多种治疗方案后，骨髓中仍存在大量异常早幼粒细胞。
对于这样的患者，问题已经不仅是“下一步换什么药”，而是需要重新回答：这究竟是什么病？为什么如此像APL，却又不按照经典APL的规律治疗？
分子医学团队：从“检测阴性”继续寻找真正病因
患者辗转治疗后来到陆道培医院。刘红星主任带领的分子医学团队进一步开展全转录组测序，发现尽管患者没有PML::RARA，其白血病细胞的整体基因表达特征却与经典PML::RARA阳性APL高度接近，而与其他AML亚型明显不同。
进一步分析最终发现了一种此前从未报道过的复杂融合——CPSF7::RARG::CPSF7。这不是传统的“两段式”融合，而是由CPSF7、RARG以及再次连接的CPSF7组成的三段式融合。随后，全基因组测序又在DNA水平确认了相应断点。
这是首次发现CPSF7作为RARG的融合伙伴。更重要的是，这一发现解释了患者为什么对ATRA治疗无效。
研究显示，该三段式融合造成RARG配体结合结构域关键的H11/H12区域缺失。进一步的细胞功能实验显示：保留完整RARG结构的人工两段式CPSF7::RARG仍能响应ATRA，而患者真实存在的CPSF7::RARG::CPSF7则几乎完全失去对ATRA的响应；单独删除H11/H12同样可以复制这种耐药表型。至此，患者临床上的ATRA耐药获得了明确的分子解释。
这次能够“认出来”，来自多年的研究积累
这一复杂融合能够被识别，并非偶然。
近年来，刘红星团队持续开展不典型APL研究，围绕三段式RAR融合、融合伴顺式突变以及人细环病毒相关RARA融合等取得系列进展。这些工作逐渐揭示，不典型APL远比过去认识的更加复杂：除RARA、RARB、RARG不同受体和多种融合伙伴外，融合基因的完整构型、伴随突变及病毒序列参与等，都可能影响疾病发生和药物反应。
也正因为有这些前期积累，当患者出现“高度像APL、PML::RARA阴性、ATRA又无效”的特殊表现时，“常规检测阴性”没有成为诊断终点，而成为继续寻找答案的起点。
移植团队：从多线治疗受挫，到重新获得完全缓解
明确病因只是第一步。
患者入我院后，先后给予维甲酸，IA方案，维奈克拉，利沙托克拉，阿扎胞苷等针对AML治疗的一二线方案治疗效果均不佳，患者紧接着发生了肛周感染，尽快达到缓解并创造移植机会已经迫在眉睫。
对于已经经历多线治疗、疾病仍难以控制的患者，更迫切的问题是如何尽快获得缓解，并为后续治疗争取机会。
卢岳主任带领的移植团队根据患者病情积极调整治疗策略，采用以高三尖杉酯碱（HHT）为基础，联合西达本胺、塞利尼索和吉妥珠单抗奥唑米星（GO）的治疗方案。
疗效很快出现：治疗10天后，患者骨髓异常早幼粒细胞降至2.5%；至第24天，患者达到完全缓解（CR）。对于此前多线治疗仍难以控制的患者，这次缓解不仅意味着治疗取得突破，更意味着一个宝贵的移植窗口终于出现。
抓住缓解窗口，成功移植并持续缓解8个余月
患者达到完全缓解后，移植团队及时衔接后续治疗，为其实施亲缘半相合异基因造血干细胞移植，供者为患者女儿。
截至目前，患者移植后已8个余月，仍处于完全缓解状态，整体恢复良好。
从多线治疗受挫，到重新获得完全缓解，再到成功完成移植并维持良好状态，移植团队完成了从疾病控制、缓解窗口把握，到移植实施及移植后管理的关键临床接力。
一个重点回答“为什么”，一个重点解决“怎么办”
回顾整个病例，两支团队始终在回答两个同样重要的问题。
分子医学团队重点回答的是：为什么这么像APL，却找不到经典融合？为什么ATRA无效？真正的分子病因是什么？
移植团队重点解决的是：面对已经多线治疗受挫的患者，怎样重新获得缓解？怎样抓住有限的治疗窗口完成移植？怎样争取更持久的疾病控制？
最终，CPSF7::RARG::CPSF7被发现并完成机制验证；患者也获得完全缓解并成功接受异基因造血干细胞移植。一个重点回答“为什么”，一个重点解决“怎么办”，对于疑难、罕见白血病患者而言，两者缺一不可。
从一篇论文，到一个获奖病例
此次病例获得2026海峡两岸血液病学术会议“高质量病例报告”认可，也让这段诊疗经历再次受到关注。这个病例的价值，不仅在于发现了一个此前未知的融合基因，也不仅在于成功完成了一次造血干细胞移植。它更完整地呈现了一条从临床问题出发、最终重新回到患者身上的精准诊疗路径：
临床发现问题 → 精准检测寻找病因 → 机制研究解释耐药 → 个体化治疗获得缓解 → 造血干细胞移植争取长期疾病控制
从多线治疗受挫，到明确罕见分子病因，再到获得完全缓解并成功接受异基因造血干细胞移植，截至目前，患者移植后已8个余月，仍处于完全缓解状态，整体恢复良好。
对于疑难、罕见血液病患者而言，常规检测“阴性”有时并不意味着没有答案；而当疾病缺少标准答案时，精准诊断、个体化治疗和造血干细胞移植之间的紧密协作，可能为患者打开新的治疗窗口。
这也是这个获奖病例最值得分享的意义。
相关研究：
[1] Zhou X, Zhang Z, Xu F, et al. Novel tripartite CPSF7::RARG::CPSF7 fusion confers primary ATRA resistance in atypical acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2026.
[2] Zhou X, Chen X, Chen J, et al. Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL. Blood. 2024;144(14):1471-1485.
医学提示：本文用于医学科普及真实病例诊疗经验分享，不构成针对具体患者的诊断或治疗建议。疑难及罕见血液系统疾病应由专业团队结合患者具体情况进行综合判断。
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