B细胞淋巴瘤三大疗法：CAR-T细胞治疗、自体造血干细胞移植与异基因造血干细胞移植

一、B细胞淋巴瘤概述

B细胞淋巴瘤是一组异质性血液系统恶性肿瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等多种亚型。随着精准医疗的发展，CAR-T细胞治疗、自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已成为B细胞淋巴瘤治疗的重要支柱。三种疗法各有其适应人群、治疗特点、操作流程及风险管理要点，本文将系统阐述。

CAR-T为复发/难治患者带来了前所未有的深度缓解机会，长期生存率有待进一步提高；自体移植是化疗敏感患者的重要巩固手段，安全有效但缺乏GVL效应；异基因移植通过GVL效应为高危患者提供了根治可能，但GVHD和感染风险较高。

临床决策需综合考虑疾病亚型、分期、危险度分层、化疗敏感性、既往治疗史、年龄、体能状态、供者可及性及患者意愿。随着新型靶向药物、双特异性抗体、CAR-T技术迭代（如双靶点CAR-T、通用型CAR-T）的发展，B细胞淋巴瘤的治疗格局将持续优化，为患者带来更多治愈希望。

 三种疗法的定位区别：

Auto-HSCT：针对化疗敏感、已获较好缓解的患者，作为巩固治疗手段，目的是延长缓解持续时间

CAR-T：针对复发/难治、传统治疗失败的患者，作为挽救性治疗手段，目的是重新获得缓解

Allo-HSCT：针对高危、复发风险极高或CAR-T后仍存在高危因素的患者，作为根治性治疗手段，目的是建立长期免疫监视、降低复发

二、CAR-T细胞治疗

1. 适应证

CAR-T细胞治疗主要适用于以下B细胞淋巴瘤患者：

• 复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）：包括弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤及转化的滤泡性淋巴瘤，既往接受二线或以上系统性治疗失败的患者。

• 套细胞淋巴瘤（MCL）：二线及以上治疗失败的复发/难治患者。

• 滤泡性淋巴瘤（FL）：二线及以上治疗失败的患者。

• 一线治疗失败或早期复发患者：部分CAR-T产品已获批用于一线免疫化疗无效或12个月内复发的大B细胞淋巴瘤。

2.治疗特点

CAR-T细胞治疗是一种个体化免疫疗法，其核心机制是通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而特异性识别并杀伤表达CD19等靶抗原的B细胞淋巴瘤细胞。主要特点包括：

• 高度个性化：需采集患者自身T细胞进行体外基因改造和扩增。

• 单次输注：通常仅需一次细胞回输即可发挥持久抗肿瘤效应。

• 深度缓解：可使多数患者获得完全缓解（CR），微小残留病（MRD）转阴。

• 原发难治或早期复发患者应更早进入 CAR-T 路径：一线治疗难治，或一线治疗结束后12个月内复发患者接受CAR-T治疗4年OS 54.6%，高于标准治疗组的46%。

3. 治疗流程

CAR-T细胞治疗分为以下关键步骤：

第一步：T细胞采集（白细胞分离术） 通过血细胞分离机从患者外周血中采集单个核细胞（PBMC），分离T细胞。采集前2周应避免使用淋巴细胞毒性药物（如化疗、糖皮质激素）。注意：既往使用苯达莫司汀等药物可能导致动员失败，需提前评估。

第二步：CAR-T细胞制备 采集的T细胞送至GMP实验室，经激活、基因转导（慢病毒载体）、扩增至目标剂量（通常≥2×10⁶/kg），质检合格后冻存。

第三步：桥接治疗（如需） 在细胞制备期间，为控制肿瘤进展，可采用靶向药物（如来那度胺、BTK抑制剂）、小剂量化疗、受累野放疗或双特异性抗体。需避免影响后续清淋化疗和CAR-T细胞活性的药物。

第四步：清淋预处理 回输前进行淋巴细胞清除化疗（常用FC方案：氟达拉滨+环磷酰胺），以减少体内免疫抑制因素，为CAR-T细胞扩增创造空间。清淋结束至CAR-T回输至少间隔48小时。

第五步：CAR-T细胞回输 冻存的CAR-T细胞解冻后经静脉回输，回输过程类似输血，通常需30-90分钟。回输前需确认患者无活动性感染、无需升压药维持的低血压。

第六步：回输后监测与管理 回输后需住院密切监测2-4周，重点防范细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。定期进行疗效评估（PET-CT、骨髓检查等）。

4. 注意事项

• 感染筛查：排除活动性感染，尤其是真菌、病毒（CMV、EBV）感染。

• 育龄期患者：需采取避孕措施，回输前8天进行妊娠试验确认阴性。

• B细胞缺陷与免疫球蛋白低下：治疗后可能出现长期B细胞缺乏，需定期补充丙种球蛋白。

• CRS与ICANS：回输后1-14天为高发期，需密切监测体温、血压、氧合及神经系统症状。

• 如果考虑CAR-T治疗，建议携带全部既往病历资料至淋巴瘤骨髓瘤中心门诊，医生将评估肿瘤靶点表达、既往用药史（尤其是是否使用过苯达莫司汀）、脏器功能等，以判断CAR-T制备可行性及适合的靶点组合。

5. 风险管理

三、自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）

1. 适应证

自体造血干细胞移植主要适用于化疗敏感的B细胞淋巴瘤患者，包括：

• 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：一线治疗后＞12个月复发且对挽救化疗敏感的患者。

• 套细胞淋巴瘤（MCL）：TP53野生型一线CR但MRD阳性者、二线治疗后CR者可行auto-HSCT巩固。

• 原发/继发中枢神经系统淋巴瘤：一线治疗有效且能耐受移植者，auto-HSCT巩固优于全脑放疗。

• 患者评估：年龄并非绝对禁忌，需综合评估”生理年龄”和脏器功能。不适合allo-HSCT的高龄或体弱患者可考虑auto-HSCT。

完整治疗路径请参见【淋巴瘤治疗路径】

2. 治疗特点

• “大剂量化疗+自体干细胞支持”：通过超大剂量化疗/放疗清除肿瘤细胞，再以冻存的自体干细胞重建造血。

• 无GVHD风险：使用自体干细胞，不存在移植物抗宿主病。

• 并发症相对较少：后续免疫抑制需求低，感染风险较allo-HSCT低。

• 费用较低：较allo-HSCT经济负担轻。

• 无GVL效应：缺乏移植物抗淋巴瘤效应，复发率高于allo-HSCT。

3. 治疗流程

第一步：诱导化疗与疗效评估 确诊后接受3-4个疗程标准方案化疗（如R-CHOP），通过PET-CT、骨髓穿刺等评估疗效，确认化疗敏感且疾病未累及骨髓（或骨髓已缓解）。

第二步：干细胞动员与采集 

- 化疗后血象恢复期给予G-CSF动员造血干细胞从骨髓释放入外周血。

- 使用血细胞分离机采集外周血干细胞，目标CD34+细胞数≥2×10⁶/kg（理想≥5×10⁶/kg）。

- 采集物经检测后，加入冻存保护剂（DMSO≤10%），程序降温后保存于液氮（-196℃）或超低温冰箱（-80℃，不超过18个月）。

- 注意：既往使用苯达莫司汀等药物可能导致动员失败，需提前评估。

第三步：预处理（大剂量化疗/放疗） 

- 常用方案：BEAM（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑）、CBV（环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷）等。

- 目的：最大限度清除体内残留肿瘤细胞，为干细胞植入创造条件。

- 预处理期间需入住层流病房，严格无菌防护。

第四步：干细胞回输 

- 预处理结束后24-72小时，将冻存干细胞37℃水浴快速解冻后立即回输。

- 回输过程监测生命体征，注意DMSO相关不良反应（恶心、呕吐、低血压）。

第五步：造血重建与恢复期 

- 回输后约10-14天中性粒细胞开始植入，血小板恢复稍晚。

- 植入前为”骨髓抑制期”，需积极预防感染、出血，给予成分输血、G-CSF支持。 - 造血重建后逐步恢复免疫功能，但仍需预防感染数月。

4. 注意事项

• 骨髓受累评估：移植前需确认骨髓无肿瘤浸润，否则自体干细胞可能被污染。

• 干细胞动员失败：约10-20%患者动员不佳，可考虑加用普乐沙福（plerixafor）或改为骨髓采集。

• 预处理毒性：注意口腔黏膜炎、胃肠道反应、肝肾功能损害、心脏毒性等。

• 感染预防：层流病房、无菌饮食、预防性抗生素/抗真菌/抗病毒、口腔/肛周护理。

• 饮食管理：微波炉高温消毒、新鲜食材、清淡易消化、忌生冷辛辣海鲜。

• 心理支持：提供舒适安静的病房环境，建立信任关系，缓解焦虑。

5. 风险管理

四、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）

1. 适应证

异基因造血干细胞移植适用于高危、难治/复发的B细胞淋巴瘤患者，以及CAR-T治疗后仍存在高复发风险者：

• 高危/难治复发B细胞淋巴瘤：如复发/难治DLBCL、转化型淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。

• CAR-T治疗后高复发风险者：CAR-T获得缓解后，为建立持久免疫监视、降低复发，需桥接allo-HSCT。

• CAR-T治疗失败或复发者：经评估符合条件后，可桥接allo-HSCT作为挽救性治疗。

• 某些惰性淋巴瘤：多次复发、进展迅速、对多种治疗耐药者。

完整治疗路径请参见【淋巴瘤治疗路径】

2. 治疗特点

• 移植物抗淋巴瘤效应（GVL）：供者免疫细胞可识别并杀伤残留肿瘤细胞，降低复发率。

• 免疫重建：建立全新的免疫系统，提供持久的免疫监视。

• GVHD风险：供者免疫细胞攻击受者组织，是主要并发症。

• 供者来源多样：同胞全合、非血缘、亲缘半相合、脐带血均可。

• 半相合移植优势：来源广泛（父母、子女、叔舅等均可），陆道培医院约70%患者采用半相合移植，长期生存率与同胞全合相当。

3. 治疗流程

第一步：供者选择与HLA配型 

- 首选HLA全相合同胞（概率约25-30%）。

 - 次选非血缘供者（骨髓库，≥8/10匹配）。

- 亲缘半相合（HLA 5/10或6/12）：来源广泛，无需等待，已成为重要选择。

- 脐带血：冻存即用，但细胞数有限，适用于体重较轻患者。

- 供者需全面评估健康状况、传染病、遗传病等。

第二步：预处理方案 根据患者情况选择强度：

 - 清髓性预处理：适用于年轻、脏器功能好的标危患者（如TBI/CY、BU/CY方案）。

- 减低强度预处理（RIC）：适用于老年（≥60岁）或脏器功能受损者（如氟达拉滨+白消安/马法兰）。

- 加强方案：适用于进展期/高危/难治复发患者，在标准方案基础上联合其他药物。

第三步：干细胞采集与回输 - 供者接受G-CSF动员后采集外周血干细胞，或采集骨髓/脐带血。 - 目标CD34+细胞数：allo-HSCT为1-2×10⁶/kg（过高增加GVHD风险）。 - 预处理结束后回输供者干细胞。

第四步：植入与免疫重建 - 中性粒细胞植入通常需10-20天。 - 血小板植入需2-4周。 - 免疫重建需数月到1年以上，期间免疫功能低下。

第五步：GVHD预防 - 基础方案：环孢素/他克莫司 + 短程甲氨蝶呤。 - 可联合骁悉（MMF）、ATG、低剂量环磷酰胺（PTCy，尤其半相合移植）。 - 基于GIAC方案：G-CSF动员干细胞 + 强化免疫抑制 + ATG + 混合移植物。

4. 注意事项

• 移植时机：CAR-T回输后1-3个月，待肿瘤负荷最低、CAR-T细胞仍有一定残留时进行移植最佳。

• 感染预防：移植后早期（100天内）为感染高发期，需预防细菌、真菌、病毒（CMV、EBV、VZV）。

• 营养支持：充分补液、肠内/肠外营养、维持电解质平衡。

• 心理与康复：心理指导、康复训练、长期随访门诊管理。

• 生育保护：预处理前考虑精子/卵子冻存，充分告知生殖毒性。

5. 风险管理

(1) 陆道培医疗是如何进行移植风险管理的？

陆道培医学团队依托多年实践打磨出的“道培精准治疗体系”，构建了一套精细化、覆盖全周期、全流程、一站式的移植后管理体系，涵盖免疫重建、并发症防控、营养、康复、心理指导及长期随访等，不断提升患者长期生存质量。通过设立河北首个造血干细胞移植术后随访门诊，并以慢性移植物抗宿主病（cGVHD）为核心痛点，采用早筛、早诊、早治策略，实施包括受累器官评估、标准化诊断、规范化随访在内的全病程管理；凭借这些扎实的临床基础与完善的“道培治疗体系”，截止目前，团队已完成累积超1.3万例造血干细胞移植，尤其在亲缘半相合移植领域经验丰富，已成为全球造血干细胞移植领域的重要高地，为众多难治及复发患者带来了生命的希望。

(2) 预处理（清髓/非清髓）有什么风险？

预处理的三大目的：

· 清除骨髓及髓外残留病灶

· 清除受者免疫系统，利于供者植入

· 为供者干细胞腾出“龛位”

预处理方案选择：

预处理主要毒副作用及应对：

预处理前需建立以下预防措施：①进层流病房进行隔离保护；②每日皮肤黏膜消毒护理，包括口腔、鼻腔、肛周；③使用通便药物预防便秘；④预防性应用抗生素及抗真菌药物；⑤监测预处理药物血药浓度（如白舒非）；⑥充分水化联合美司钠预防出血性膀胱炎；⑦限制环磷酰胺累积剂量以减轻心脏毒性；⑧应用糖皮质激素预防阿糖胞苷相关肺损伤。

对于移植后出现的中重度急性GVHD，一线治疗通常为糖皮质激素，二线可选芦可替尼等药物。

(3)移植物抗宿主病（GVHD）

Q1:什么是移植物抗宿主病（GVHD）？

GVHD，即移植物抗宿主病，是由于异基因供者细胞对受者组织发生免疫反应所导致的一系列临床综合征。其效应细胞主要是供者来源的异源反应性T细胞，这些细胞在识别受者组织HLA抗原后会被激活，释放大量细胞因子，并激活B细胞、NK细胞和Treg细胞等其他免疫细胞，从而引发免疫网络紊乱，攻击受者的组织器官。

排异主要分为急性移植物抗宿主病（aCVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）两大类。其中经典急性排异发生在100天内，主要累及皮肤、肠道和肝脏，而超过100天则为晚发急性排异，它可以是新发，也可以是经典急性排异的延续或前期排异再激活。而慢性排异则根据受累程度分为局限性和广泛性，以及重叠型（同时存在急性和慢性排异的表现）。目前主要以临床表现和器官受累程度诊断，而不仅依据发生时间界定急慢性排异。

Q2: 急性GVHD严重吗？发生率高吗？

急性排异在皮肤常见表现为皮肤鲜红充血性丘疹、斑疹，严重时可成片，出现红皮病样剥脱性皮炎；肠道方面，像上消化道可能表现厌食、消瘦症状较轻，下消化道急性排异则出现水样腹泻、腹痛甚至便血和肠梗阻，肠镜会看到不同程度的粘膜损害比如龟裂或橘皮样改变、粘膜水肿、脱落出血等；肝脏排异主要表现为胆红素淤积和胆汁酸淤积导致胆红素血症（黄疸），伴或不伴肝脏酶系升高，还有仅转氨酶升高为主的肝炎样GVHD。除了以上三大急性排异靶器官，临床上还会观察到疑似免疫原因导致的发热、肺或中枢损伤的现象，有待进一步研究。

急性排异的发生率各中心报道不一，但总体发生率在中度、重（2-4级）度情况下约为13% ~47%，重度（3-4级）发生率在10%上下。在不同供者来源、配型相合度上发生率都不同。

急性排异的危险因素包括配型不合、移植物类型、预处理方案强度、疾病进展期、年龄、性别、预防排异的方案体系、病毒感染（如巨细胞病毒和EB病毒）、肠道微环境等。此外，某些特定基因多态性也可能增加急性排异的风险。

排异预防方案的关键在于预防措施本身，例如使用环孢素、短疗程甲氨蝶呤，并可能加用骁悉或小剂量ATG等药物，这些都能有效降低急性排异和慢性GVHD的发生。同时，在母系或旁系供者移植中加入低剂量的环磷酰胺也有助于预防排异。

Q3:慢性GVHD有什么症状？能预防吗？

慢性GVHD主要发生在免疫重建过程中，其发生率大约在60%，危险因素包括早期发生急性GVHD、年龄、移植时间等因素。慢性GVHD虽然症状不如急性GVHD凶猛，但持续时间长，影响器官广泛，需要进行临床表现评估和评分来判断风险程度。

慢性GVHD的诊断主要依据临床表现，累积器官包括皮肤、消化道、肝脏、口腔、眼睛、肌肉、筋膜、关节、生殖系统、肾脏、心包等多个器官。肝脏是受影响最严重的器官之一，其次是关节和筋膜等。在慢性GVHD的诊断中，诊断性表现指的是皮肤、指甲等部位的改变，如色素沉着、扁平苔藓、硬皮病、口腔苔藓样白斑、张口受限、生殖系统女性阴道萎缩、干涩、会阴部皲裂、消化道狭窄以及筋膜关节等变化，这些在慢性GVHD中是典型且常出现的症状。而区分性表现则是指某些症状仅在慢性排异时存在，不会出现在急性排异阶段，例如色素脱色斑、指甲软化脱落、变薄以及BO（闭塞性细支气管炎）等，这些症状对于区分急性与慢性GVHD具有重要意义。

Q4: 如何预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生？儿童移植后排异反应和成人一样吗？

预防的方法包括但不限于采用环孢素联合短程甲氨蝶呤进行移植后的免疫抑制治疗，并根据患者病情调整用药剂量和种类。再就是基于GIAC方案，G-CSF动员的干细胞能下调免疫作用，加强免疫抑制提前进入免疫受抑状态，再加上ATG和混合移植物，陆道培院士后续还加上了第三方细胞。对于高危患者，可以考虑使用ATG等药物以降低GVHD的风险。另外，在同胞全合移植中，通过使用ATG和其他免疫抑制剂可以有效降低GVHD的发生率。在移植过程中，剂量的选择会因人而异，需结合患者的个体差异、药物相互作用等因素综合判断。

· 急性重症GVHD：威胁生命，影响生活质量，是“虎”。

· 慢性局限性GVHD：对高危白血病/淋巴瘤患者可减少复发，是“刀”。

· 儿童与成人区别：儿童修复能力强，但症状表现可能更重；排异反应发生率与年龄无关，取决于配型相合度和免疫状态。

(4) 移植过程有哪些风险？移植后需要住院多久？

移植四个阶段的风险：

患者如需进一步了解自身适合哪种治疗，建议携带完整病历资料至淋巴瘤骨髓瘤中心门诊就诊，由多学科团队进行个体化评估。初步咨询可致电中心专线：

参考文献： 1. 中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组. 淋巴瘤自体造血干细胞移植指导原则. 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(1): 1-7.

2.陆道培医院官网. CAR-T与造血干细胞移植专题.

3. NCCN Guidelines: B-Cell Lymphomas. Version 2026.

4. CSCO Guidelines: 淋巴瘤诊疗指南. 2026版.

5. 复星凯特阿基仑赛注射液（奕凯达®）说明书”和“药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（倍诺达®）说明书

6. EBMT/ASTCT移植指南.