ASH 2021 | 陆佩华院长：一种新型有效的患者或供体来源的CD7靶向CAR-T细胞治疗R/R T-LBL的研究

第63届美国血液学会（ASH）2021年12月11-14日在美国亚特兰大以线上+线下的形式举行。作为全球首屈一指的血液学领域的学术交流盛会，ASH每年都会公布和发表世界各国的最新血液学数据，本届ASH年会，陆道培医学团队入选了2篇口头报告（Oral），9篇墙报展示（Poster），共11项研究成果。

美国时间12月13日上午11：30，陆佩华院长在ASH大会上以线上形式作了口头报告，分享了陆道培医学团队在“一种新型有效的患者或供体来源的CD7靶向CAR-T细胞治疗R/R T-LBL的研究”方面的研究成果，结果表明，来自患者或供者的 CD7CAR-T细胞在 R/R T-LBL患者中具有较高的有效性和良好的安全性。与会专家学者对于陆道培医院取得该项研究成果表示祝贺，并进行热情提问和积极讨论。

视频链接：https://v.qq.com/x/page/q3327j45g6q.html

研究背景

T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种高侵袭性血液系统恶性肿瘤，通常表现为巨大的纵隔肿块或弥漫性的髓外病灶（EMD）。研究证据表明，除了疾病临床表现的差异之外，T-LBL与急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）不尽相同。迄今为止，只有少数CAR-T疗法治疗T-LBL的临床病例报告。我们在 I 期临床试验 (NCT04916860) 中探索了 CD7 靶向 CAR-T 细胞 (CD7CAR) 对复发或难治性（R/R）T-LBL的疗效及安全性。

研究方法

在 2020 年 11 月至 2021 年 5 月期间入组了8例难治复发T-LBL患者。通过白细胞采集术从移植供者 (n=1) 或患者 (n=7) 收集外周血 (PB) 单核细胞。CD7-CAR基因通过基因合成获得，然后通过分子克隆连接到慢病毒载体中。我们开发了靶向 CD7的第二代 CAR-T 细胞，其细胞内共刺激结构域为4-1BB和CD3ζ，。在CD7CAR 回输前的第-5天至第-3天，患者接受静脉注射氟达拉滨 (30 mg/m2/d) 和环磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究结果

共入组8 名 难治复发T-LBL 患者，中位年龄为 37 岁（14-47 岁），患者既往接受过中位数为5 线（2-10 线）的治疗方案。两名患者有中枢神经系统受累。两名患者从既往异基因(N=1) 或自体 (N=1) 造血干细胞移植 (HSCT) 中复发。4 名患者具有高危基因型，包括 TP53、EZH2 和 RUNX1。入组时，7名患者有髓外病灶（弥漫性受累，n=5；巨大纵隔肿块，n=2）。一名患者由于先前的姑息纵隔放射治疗而在入组时没有髓外病灶，但骨髓 (BM) 肿瘤细胞高达 87.27%。共有 5/8 名患者在入组时有 BM 原始细胞，BM 原始细胞的中位数为 17%。

无论患者和供体来源的 CD7CAR-T细胞均可成功制备，转染效率为 86.55% (27%-98%)。CD7CAR以低剂量（5x105细胞/kg，n=1）、中剂量（1x106细胞/kg，n=6）或高剂量（2x106细胞/kg， n=1）进行回输。截止至 2021 年7 月 18 日，中位随访时间为93天（55-166 天）。

回输CD7CAR 后，5/5在入组时有骨髓恶性细胞的患者在Day 28达到了微小残留病变阴性 (MRD-) 的完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血液学恢复 (CRi)，其中 3 人已在第 14 天达到 MRD（-）CRi。3名在CAR-T回输前无BM原始细胞的患者在回输后仍保持骨髓内无恶性细胞。在有髓外侵犯的7 名患者中，4 名在第28天达到EMD CR，1 名在第 51 天达到EMD CR。在2名具有巨大纵隔肿块的患者中，Day 28评估时，1名达到部分缓解，1名患者病情稳定。6/8名患者在CD7CAR-T回输后中位时间54 天（42-56 天）桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），未出现复发或进展。1名在CD7CAR回输前曾接受异基因造血干细胞移植的患者在CAR-T治疗后达到完全缓解，后行第二次allo-HSCT。至截止日期时，其他2名未接受移植的患者分别为CD7CAR 输注后第 55 天和第73天并保持持续缓解。在7/8名患者中观察到轻度细胞因子释放综合征（CRS，≤2级）。只有 1/8名患者出现3级CRS和1级神经毒性。CRS中位发病时间为输注后1天（0-15 天），中位持续时间为16天（5-19 天）。

患者体内CD7CAR在回输后第3.5天（0-11天）即开始扩增，在中位时间第19天（13-28天）时达到峰值，峰值中位数2.07x105 copies/ug DNA（0.75-5.36×105 copies/ug DNA），直到最后一次随访仍可检测到，使用 qPCR 测得的中位持续时间为50 天（26-120 天）。

结论

我们的临床试验表明，来自患者或供者的 CD7CAR-T细胞在 R/R T-LBL患者中具有较高的有效性和良好的安全性。大多数患者的初始高完全缓解状态在髓内和髓外都可达到，包括具有高风险特征或具有弥漫性髓外病变的患者。然而，有纵隔肿块的患者可能需要1个月以上的时间才能达到缓解。CD7CAR的安全性和有效性还需要长期观察和更多的患者来进一步评估。

CD7靶点CAR-T细胞治疗在该项临床研究中展现出非常可观的疗效数据，未来还有很多可以探索的方面。比如，在不桥接异基因造血干细胞移植的情况下，CAR-T治疗能否使患者持续完全缓解从而治愈肿瘤；另一方面，我们还在研究更多新的靶点，比如CD5靶向CAR-T、通用型CAR-T等。有些T-LBL患者没有CD7表达，可以尝试CD5靶向 CAR-T治疗；有些患者肿瘤负荷过高，无法采集淋巴细胞，无法制备自体靶向CAR-T时，选择通用型的CAR-T可能让更多的患者受益，进而达到治愈的目的