CAR-T治疗

陆道培医院在CAR-T细胞治疗上的丰富经验与进展

近年来，CAR-T细胞治疗研究层出不穷，在血液肿瘤上已经显示了卓越的疗效，是目前细胞免疫治疗中最火热的疗法。陆道培医院作为国内开展CAR-T临床试验最早，全国单中心入组病例数最多的中心之一，截止到2020年4月，已经完成830余例血液肿瘤患者入组CAR-T临床试验，而且临床数据显示疗效显著，副作用可控。在CAR-T细胞治疗难治/复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、淋巴瘤、骨髓瘤等血液病患者方面积累了大量的经验。目前我院涉及的靶点主要有CD19, CD22, CD19+CD22双靶点，CD19+CD20双靶点以及BCMA等，并取得了可喜的成绩。

自2017年开始与艺妙合作开展的临床研究，收治确诊为CD19阳性的复发/难治的B-ALL患者，从2017年4月到2018年5月，连续入组了110例受试者，30天评估疗效显示，102/110（92.7%）的患者获得了完全缓解（CR)，此项研究的结果入选为2018年第60届美国ASH大会口头报告，同时该报告被选为2018年ASH大会的highlight，另外，该研究的详细结果已作为研究论文于2020年3月被《BLOOD ADVANCES》杂志接收。

我院在CAR-T细胞治疗血液肿瘤中积累了大量的经验，近两年我们一直在大胆并积极地尝试更合适患者方法。CD19 CAR-T细胞疗法在治疗B-ALL上显示出很好的疗效，但是一旦出现复发后，很多患者被观察到CD19抗原出现丢失。CD22作为另一种白血病抗原标志物，经常在CD19阴性复发的B-ALL表面表达。我们通过一项与亘喜合作的I期临床研究探讨了CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL的安全性和有效性。自2019年3月至2019年8月，我院共入组了20例复发/难治B-ALL患者接受CD19/CD22双CAR-T细胞治疗，而且其中纳入的7例曾接受过CD19单靶点的CAR-T治疗，5例是同时曾又接受过异基因造血干细胞移植后复发的患者。中位年龄为9.5岁（4-45岁），中位随访时间为107天（14-215天）。其中前面入组的4例患者接受了低剂量的CD19/CD22双CAR-T细胞输注，在输注后14天评估发现无效；后面入组的16例分别接受了中/高剂量的细胞输注，结果显示，在输注后28天评估，15/16 (93.8%)的患者达到了完全缓解（CR），而且，15例患者均是微小病灶残留（MRD）阴性的深度完全缓解。特别值得说明的是，此研究显示CD19/CD22双CAR-T细胞的安全性很高，无一例患者出现严重的细胞因子释放综合征（CRS），70%的患者只出现了一级CRS，其余30%未出现CRS。而且无一例患者出现神经毒性。结论： CD19/CD22双CAR-T细胞治疗难治/复发B-ALL显示了很低的毒性和剂量依赖性的高CR率，包括曾经既接受过CD19单CAR-T细胞治疗，又接受过异基因造血干细胞移植后复发患者都可从中受益。但是CD19/CD22双CAR-T细胞是否一定优于CD19CAR-T，需要入组更多的患者和更长的观察时间来进一步确定。此研究意义：双靶点的CD19和CD22双特异性CAR-T疗法，使得曾经接受过CD19单CAR-T细胞治疗出现复发的患者，或者是曾接受造血干细胞移植后复发的患者，有了再一次获得完全缓解的机会。而且CD19/CD22双CAR-T的安全性很高，值得入组更多患者长期随访进一步观察它的长期疗效。此项研究的结果入选为2019年第61届美国ASH大会口头报告，且该报告被选入2019年ASH Featured Topic Session “Take a Bite Out of CAR T Cells”

另外，我们和宣武医院合作开展了人源性CAR-T治疗难治/复发B-ALL患者的疗效和安全性研究，发现对于使用鼠源化的CD19 CAR-T细胞治疗失败或者复发后，仍然能从人源性CAR-T治疗中获益。我们合作的该研究结果已经写成论文于2019年6月初被《Clinical Cancer Research》接收（陆道培医院和宣武医院PI担任共同第一通讯作者）。

另外，于2019年1月与亘喜生物技术有限公司合作启动了最新的FasT CAR-T疗法治疗难治/复发B-ALL，使其制备时间缩短至一天。目前传统CD19 CAR-T制备主要存在的问题：周期长，需要 7–14天的生产时间；成本高；T细胞衰竭的问题等，新模式下的FasT CAR-T 可在1天内实现扩增，大大缩短了制备时间，而且FasT CAR-T细胞有以下特点：更强的扩增能力，更年轻的细胞表型，细胞衰竭更少，更强的肿瘤杀伤效应。自2019年2月至2019年10月，我院共入组了20例难治/复发B-ALL患者，中位年龄23岁（14-44），中位随访时间92天(33-291)天，接受单次FasT CAR-T细胞输注后。