2023 ASH 开幕 | 陆佩华院长携CAR-T治疗复发/难治急性髓系白血病研究亮相

陆道培团队一项CD7 CAR-T治疗R/R AML的Ⅰ期临床研究亮相ASH

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9日~12日以线下（美国圣地亚哥）及线上的形式召开。本次会议我国学者大展风采，贡献了60余项研究成果。CAR-T作为血液疾病领域亮眼的“明星”，也没有缺席。
由我国陆道培医院陆佩华教授口头汇报的“自体CD7 CAR-T治疗复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）”的最新结果受到了颇多关注。借此机会，医学界血液频道特邀陆佩华教授解读研究亮点以及畅谈CAR-T相关内容！

R/R AML的治疗存在困境

R/R AML预后较差，即使接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）也是如此，临床迫切需要新型治疗方案。陆佩华教授认为，在新疗法的探索中，靶点选择十分重要，约30%AML患者在其白血病母细胞和恶性祖细胞上表达CD7。
既往陆道培医院报道了60例应用自然选择的CD7 CAR-T（NS7CAR-T）治疗T细胞急性白血病及淋巴瘤的患者，表现出显著疗效，并具有良好安全性。在本次入选ASH年会的一项I期临床研究（NCT04938115）中，进行了NS7CAR-T拓展到CD7阳性R/R AML患者中的安全性和疗效的观察及评估。

研究者解读：深度缓解的曙光

2021年6月至2023年1月，研究共纳入10例CD7阳性R/R AML患者（CD7表达>50%），中位年龄为34岁（7岁-63岁）。入组患者中位肿瘤负荷为17%，有一例患者表现为弥漫性髓外病变（EMD）。从细胞分离到CAR-T细胞输注的中位时间为15天，在进行输注前，对于病情迅速恶化的患者，允许进行过渡治疗。所有患者连续三天接受静脉注射的氟达拉滨（30 mg/m2/d）和环磷酰胺（300 mg/m2/d）淋巴去除化疗。

入组前，患者经历了中位数为8（范围：3-17）的前线治疗。7例患者进行过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植到复发的中位时间间隔为12.5个月（3.5-19.5个月）。在输注后，循环NS7CAR-T细胞的中位峰值为2.72×105拷贝/μg（0.671~5.41×105拷贝/μg）基因组DNA，根据q-PCR，在大约第21天（第14天至第21天）发生，根据FCM，在第17天（第11天至第21天）时发生，占64.68%（40.08%~92.02%）。

陆佩华教授表示，研究入组的患者最高肿瘤负荷接近73%，甚至有一例患者之前接受了17种治疗。而接受过allo-HSCT的患者，至少2例患者移植后6个月内出现了复发。可见，这些患者的治疗是充满“艰难险阻”的。

充满希望的数据
在NS7CAR-T细胞输注后四周，有7例（70%）达到骨髓中的完全缓解（CR），6例达到微小残留病变（MRD）阴性的CR。3例患者未达到缓解（NR），其中1例EMD患者在第35天PET-CT评估中表现为部分缓解（PR），所有NR患者后续都发现了CD7丧失。
中位观察时间为178天（28天-776天）。达到CR的7例患者中，3例既往移植后复发的患者在NS7CAR-T细胞输注缓解后大约2个月进行了巩固性的第二次allo-HSCT，1例患者在第401天仍保持无白血病生存，而2例二次移植患者在第241天及776天因非复发的原因死亡；其他4例未进行巩固性allo-HSCT的患者中，3例患者分别在第47天、第83天和第89天复发（三位患者均发现CD7丧失），1例患者死于肺感染。
安全性方面，输注后多数患者（80%）经历了轻度细胞因子释放综合征（CRS），其中7例为I级、1例II级，有2例患者（20%）经历了III级CRS。没有患者出现神经毒性，1例出现轻度的皮肤移植物抗宿主病。
该结果显示，NS7CAR-T或为一种在CD7阳性R/R AML患者中实现有效初始CR的有前途的方案，即使是前期经历了多线治疗。并且该方案在allo-HSCT后出现复发的患者中亦然，且安全性可控。

陆教授表示，“通过我们此次得到的数据来看，CD7 CAR-T治疗R/R AML前期效果及耐受性相当不错，绝大部分患者能够达到CR，而且是深度缓解，这实属不易。而在NR患者或复发患者中，CD7丢失是主要问题。为全面评估NS7CAR-T在治疗CD7阳性AML方面的疗效，后续无疑仍要通过更多患者群体、更长随访时间得到更多数据以进一步验证，但这些也给了临床很大希望和信心。”

黎明之前，吾辈仍将上下而求索

此项Ⅰ期临床研究缘何得到ASH的青睐，纳入到备受瞩目的口头汇报环节？
陆教授表示，虽然只是样本量较小的Ⅰ期研究，仍然得到了会议的重视，这充分说明在AML的治疗上，国内外都迫切需要有效的治疗手段。而CAR-T治疗更是近年血液疾病中最亮眼的一道光，其在淋巴细胞恶性肿瘤的治疗中得到了较快进展。但在髓系白血病的治疗中，CAR-T治疗仍有太多未知需要探讨，这也是全世界的科学家们、临床医生们都非常关注的热点，而难度也是显而易见的。因此，一旦有研究取得成果，就会获得学界关注，进一步探讨分享能否推动领域的发展。
研究背后往往有太多不为人所知的困难需要跨越，陆佩华教授也谈道，“这条路走起来非常不容易，但学者们都不会放弃，仍然在一步一步前进，为每一小步所取得的成绩共同欢欣鼓舞、总结讨论。仅仅是目前的化疗和移植，远远不能让AML患者得到充分治疗，CAR-T治疗也还存在各种各样的问题与矛盾，比如靶点选择等等。我们团队从2015年到现在，不断尝试和推进相关工作，一直相信通过不懈努力，能够真正有所突破。”
同时，对CAR-T治疗，陆教授也呼吁我们理性对待。CAR-T不是神药，需要掌握其使用适应证，还要处理好应用过程中的并发症，这需要很多探索和数据积累，通过不断优化使其发挥最大化作用，为患者带来生机。不论如何，希望所有研究成果能够回归临床，为患者造福！