当生命的时钟失去节奏

二、遗传性端粒综合征   

有一组遗传病是由维持端粒长度的基因缺陷导致的，目前国际上尚无统一命名，多将其称为遗传性端粒综合征。目前已明确的与端粒综合征相关的基因包括编码端粒保护蛋白的TINF2，编码端粒酶复合物的DKC1、NHP2、NOP10、TERC、TERT、WRAP53，编码CST复合物的CTC1、STN1，编码一种核酸外切酶的PRAN等至少11种。这些基因编码的蛋白或其他产物（如TERC基因编码的产物是RNA，端粒酶中的逆转录酶再以这一段RNA为模板合成端粒DNA）均参与维持端粒长度。当这些基因突变影响到基因产物的功能时，端粒长度不能有效维持，每次细胞分裂时端粒缩短程度远远超过正常人。当端粒耗尽，染色体末端被细胞识别为DNA双链断裂，启动DNA损伤反应，发生凋亡。发生于不同组织器官的异常的大量细胞凋亡会造成一系列不同的后果，如在血液系统中大量造血干细胞凋亡，机体不能有效造血，导致再生障碍性贫血；在呼吸系统，大量肺泡细胞凋亡，由成纤维细胞和细胞外基质修复，导致肺纤维化等。因为这类患者游离染色体末端数量大大增加，游离末端之间形成末端-末端融合的概率也相应增加，导致染色体非整倍性及染色体易位，当这样的染色体易位影响到一些关键的基因时，会促进肿瘤发生，所以这类患者先天肿瘤易感。

 三、端粒综合征的临床表现   

端粒综合征在不同患者的中临床表现各异、遗传方式多样，具有遗传早现现象。儿童期起病的患者一般临床症状重，有特定的器官受累，具有典型的皮肤黏膜三联征：指甲发育不良，花斑状皮肤色素沉着和口腔黏膜白斑，称为先天性角化不良。端粒综合征是一组多系统受累的疾病，除了皮肤黏膜三联征这样可以明确观察到的体征，还常出现再生障碍性贫血、肺纤维化和肝纤维化。贫血可发生于任何年龄，但儿童时期发病的贫血更为常见，是遗传性骨髓衰竭综合征的一种。肺纤维化多于中年后出现，部分特发性肺纤维化或家族性肺纤维化可能与端粒综合征相关基因突变有关。欧美国家因为酒精滥用问题严重，曾将一些年轻人肝功异常及早发的肝纤维化归因于酒精，但可能实际上有基因突变的基础。端粒综合征患者发生白血病和各种实体瘤的风险也较正常人显著升高。不仅临床表现有明显的异质性，这组疾病在遗传方式上也根据致病基因的不同表现为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X染色体连锁遗传多种方式。遗传早现是指疾病在世代传递中，临床表现加重，发病年龄提前。这是因为亲代生殖细胞中的端粒已经较正常短，传递给子代后，子代端粒进一步缩短，所以生命对于这样遗传性短端粒患者，在起跑线上就是不公平的。